Másodlagos agyi metasztázisok megelőzése trastuzumab/pertuzumab vagy T-DM1 kezeléssel végzett izolált koponyán belüli progresszió után fejlett humán epidermális növekedési faktor receptor 2+ emlőrákos betegeknél tucatinib hozzáadásával (BRIDGET)

Bevételi kritériumok:

A vizsgálatban való részvételhez az alanynak meg kell felelnie az összes alábbi vonatkozó felvételi kritériumnak:

• Írásbeli beleegyezés és HIPAA engedély a személyes egészségügyi adatok kiadásához a regisztráció előtt. MEGJEGYZÉS: A HIPAA engedély szerepelhet a tájékozott hozzájárulásban, vagy külön is beszerezhető.
• Életkor ≥ 18 év a beleegyezés időpontjában.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye 0-2.
• Lokálisan előrehaladott/nem reszekálható vagy metasztatikus emlőrák agyi áttétek jelenlétével.
• Szövettanilag igazolt HER2+ emlőkarcinóma az ASCO-CAP irányelvekkel, a HER2+ meghatározása in situ hibridizációval (ISH), immunhisztokémiával (IHC) vagy fluoreszcens in situ hibridizációval (FISH) történt a legutóbbi biopszián.
• Jelenleg: (1) első vonalbeli trastuzumab/pertuzumab VAGY (2) második vonalbeli T-DM1 metasztatikus környezetben VAGY (3) adjuváns trastuzumab alapú terápia vagy T-DM1 izolált intracranialis recidíva esetén. A de novo áttétes betegségben és agyi metasztázisban vagy izolált koponyaűri recidívában szenvedő betegek a kemoterápia utáni fenntartó trastuzumab/pertuzumab kezelés megkezdésekor léphetnek be, ha az onkológus kezelésében szükségesnek ítéli meg, és más felvételi kritériumoknak is megfelel.
• A szisztémás betegség egyébként stabil a RECIST 1.1 szerint, vagy nincs bizonyíték extracranialis betegségre.

• Megfelelő máj- és vesefunkció és hematológiai paraméterek:

  • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,0 × 109/L
  • Vérlemezkék ≥ 100 × 109/L
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
  • A teljes szérum bilirubin ≤ a normál felső határ 1,5-szerese (ULN)
  • Aszpartát-aminotranszferáz (AST/SGOT) és alanin-aminotranszferáz (ALT/SGPT) ≤ 2,5 × ULN (vagy ≤ 5 × ULN, ha májmetasztázisok vannak jelen)
  • Szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN vagy becsült kreatinin clearance ≥ 50 ml/perc a Cockcroft-Gault (CG) egyenlet alapján számítva
  • Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ 50%.

• Központi idegrendszeri inklúzió – Az agyi mágneses rezonancia képalkotás (MRI) szűrése alapján a betegeknek rendelkezniük kell az alábbiakkal:

  • Megfelelő helyi terápia a ≥ 5 mm-es meglévő agyi elváltozásokra, beleértve a műtéti reszekciót és/vagy a sztereotaktikus sugársebészetet
  • Az első vagy második intrakraniális progresszióra korlátozódik
  • A sztereotaxiás sugársebészet (SRS) óta eltelt idő ≥ 7 nappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt.
  • A műtéti reszekció óta eltelt idő ≥ 14 nappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt.
  • A helyi kezelés óta eltelt idő < 8 hét. A de novo metasztatikus, agyi áttétekkel járó emlőrákban szenvedő betegek a kemoterápia abbahagyása után a helyi agyi kezelést követő 12 héten belül bejuthatnak.

MEGJEGYZÉS: Bármely központi idegrendszeri kezelésről, beleértve a sugárzást is, vonatkozó nyilvántartásoknak rendelkezésre kell állniuk, hogy lehetővé tegyék a cél- és nem célléziók osztályozását.

• A fogamzóképes korú nőknek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a szűréskor. MEGJEGYZÉS: A nők fogamzóképesnek minősülnek, kivéve, ha műtétileg sterilek (histerectomián, kétoldali petevezeték-lekötésen vagy kétoldali peteeltávolításon estek át), vagy legalább 12 egymást követő hónapig természetesen posztmenopauzás állapotban vannak.
• A fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak hajlandónak kell lenniük a heteroszexuális érintkezéstől való tartózkodásra vagy a fogamzásgátlás alkalmazására a protokollban leírtak szerint.

Kizárási kritériumok:

Az alábbi kritériumok bármelyikének megfelelő alanyok nem vehetnek részt a vizsgálatban:

• Korábban: Lapatinib, neratinib, afatinib, tucatinib vagy más vizsgált HER2/epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) vagy HER2 tirozin kináz gátló (TKI) kezelésben részesült korábban bármikor (az adjuváns neratinibbel kezelt betegeknél a relapszus az utolsó utáni 12 hónapnál hosszabb ideig megengedett dózis).
• Klinikailag jelentős kardiopulmonális betegség.

• Klinikailag jelentős akut fertőzés, amely szisztémás antibakteriális, gombaellenes vagy vírusellenes terápiát igényel, beleértve:

  • tuberkulózis (klinikai értékelés, amely magában foglalja a klinikai anamnézist, a fizikális vizsgálatot és a radiográfiai leleteket, valamint a helyi gyakorlatnak megfelelő tbc-tesztet),
  • hepatitis B (ismerten pozitív HBV felszíni antigén (HBsAg) eredmény),
  • hepatitis C, ill
  • humán immunhiány vírus (pozitív HIV 1/2 antitestek)

MEGJEGYZÉS: A HBV-fertőzésben (a hepatitis B magantitest [anti-HBc] jelenléte és a HBsAg hiányaként definiált) betegek is részt vehetnek. A hepatitis C (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV RNS-re. A vírusterhelés szabályozására megfelelő antivirális terápiában részesülő HIV/AIDS-ben szenvedő alanyok akkor vehetők igénybe, ha stabilak, és a vizsgálati gyógyszer(ek) első adagja előtt ≥ 4 hétig kezelésben részesültek. Ellenőrzött vírusterhelésű vírusos hepatitisben szenvedő alanyok szuppresszív vírusellenes terápiában részesülnek. Tesztelés nem szükséges.

• Semmilyen okból képtelen elvégezni az agy MRI-jét
• Erős citokróm P450 (CYP)2C8 inhibitor alkalmazása az inhibitor 5 felezési idején belül, vagy erős CYP3A4 vagy CYP2C8 induktor alkalmazása a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 5 napon belül. Lásd a protokollt.

• Központi idegrendszeri kizárás – A szűrő agyi MRI alapján a betegeknek nem lehetnek a következők:

  • Szisztémás kortikoszteroidok folyamatos alkalmazása az agyi metasztázisok tüneteinek szabályozására > 2 mg dexametazon (vagy azzal egyenértékű) napi összdózis mellett
  • Diffúz leptomeningeális betegség vagy pozitív CSF citológia; diszkrét, dural alapú metasztázisok azonban megengedettek
  • Rosszul kontrollált rohamok. Olyan görcsrohamokként határozzák meg, amelyek a vizsgáló döntése alapján az optimális görcsoldó gyógyszerek ellenére továbbra is előfordulnak.
  • Az egész agy sugárkezelésének története
  • Bármilyen kezeletlen agyi elváltozás ≥ 5 mm
• Intravénás szisztémás terápiát igénylő aktív fertőzés.
• Terhes vagy szoptat (MEGJEGYZÉS: az anyatej nem tárolható későbbi felhasználásra, amíg az anyát a vizsgálat alatt kezelik).
• Azok a betegek, akiknél az elmúlt 3 év során korábban vagy egyidejűleg rosszindulatú daganatos betegségben szenvedtek, és akiknek természetes anamnézise vagy kezelése megzavarhatja a vizsgálati séma biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését, a kezelőorvos döntése szerint, nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban.
• Kezelés bármely vizsgálati gyógyszerrel a regisztrációt megelőző 30 napon belül.