Sekundäre Hirnmetastasen-Prävention nach isolierter intrakranieller Progression unter Trastuzumab/Pertuzumab oder T-DM1 bei Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs des humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors 2+ unter Zusatz von Tucatinib (BRIDGET)

Einschlusskriterien:

Der Proband muss alle der folgenden anwendbaren Einschlusskriterien erfüllen, um an dieser Studie teilnehmen zu können:

• Schriftliche Einverständniserklärung und HIPAA-Genehmigung zur Freigabe persönlicher Gesundheitsinformationen vor der Registrierung. HINWEIS: Die HIPAA-Genehmigung kann in die Einverständniserklärung aufgenommen oder separat eingeholt werden.
• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2.
• Lokal fortgeschrittener/inoperabler oder metastasierter Brustkrebs mit Vorhandensein von Hirnmetastasen.
• Histologisch bestätigtes HER2+-Brustkarzinom nach ASCO-CAP-Richtlinien, wobei HER2+ durch In-situ-Hybridisierung (ISH), Immunhistochemie (IHC) oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH)-Methodik auf der letzten Biopsie definiert ist.
• Derzeit erhalten: (1) Erstlinien-Trastuzumab/Pertuzumab ODER (2) Zweitlinien-T-DM1 im metastasierten Setting ODER (3) adjuvante Trastuzumab-basierte Therapie oder T-DM1 mit isoliertem intrakraniellen Rezidiv. Patienten mit De-novo-Metastasen und Hirnmetastasen oder isolierten intrakraniellen Rezidiven können nach Beginn der Erhaltungstherapie mit Trastuzumab/Pertuzumab nach einer Chemotherapie aufgenommen werden, wenn dies vom behandelnden Onkologen als erforderlich erachtet wird und andere Einschlusskriterien erfüllt sind.
• Systemische Erkrankung ansonsten stabil gemäß RECIST 1.1 oder kein Hinweis auf eine extrakranielle Erkrankung.

• Angemessene Leber- und Nierenfunktion und hämatologische Parameter:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 × 109/l
  • Blutplättchen ≥ 100 × 109/l
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
  • Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwertes (ULN)
  • Aspartataminotransferase (AST/SGOT) und Alaninaminotransferase (ALT/SGPT) ≤ 2,5 × ULN (bzw. ≤ 5 × ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen)
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault (CG)-Gleichung
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %.

• Einbeziehung des Zentralnervensystems - Basierend auf einem Screening der Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns müssen die Patienten ALLE der folgenden Eigenschaften aufweisen:

  • Angemessene lokale Therapie bestehender Hirnläsionen ≥ 5 mm, einschließlich chirurgischer Resektion und/oder stereotaktischer Radiochirurgie
  • Begrenzt auf die erste oder zweite intrakranielle Progression
  • Zeit seit der stereotaktischen Radiochirurgie (SRS) ist ≥ 7 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
  • Zeit seit chirurgischer Resektion ≥ 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
  • Zeit seit lokaler Therapie < 8 Wochen. Patienten mit de novo metastasierendem Brustkrebs, die sich mit Hirnmetastasen vorstellen, können nach Beendigung der Chemotherapie aufgenommen werden, wenn sie innerhalb von 12 Wochen nach lokaler Therapie des Gehirns durchgeführt werden.

HINWEIS: Relevante Aufzeichnungen über jede ZNS-Behandlung, einschließlich Bestrahlung, müssen verfügbar sein, um eine Klassifizierung von Ziel- und Nicht-Zielläsionen zu ermöglichen

• Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. HINWEIS: Frauen gelten als gebärfähig, es sei denn, sie sind chirurgisch steril (sie haben sich einer Hysterektomie, einer bilateralen Tubenligatur oder einer bilateralen Ovarektomie unterzogen) oder sie sind für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate von Natur aus postmenopausal.
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen bereit sein, auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten oder Verhütungsmittel wie im Protokoll beschrieben anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, dürfen nicht an der Studie teilnehmen:

• Zuvor behandelt worden mit: Lapatinib, Neratinib, Afatinib, Tucatinib oder einem anderen HER2/epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) oder HER2-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) in der Untersuchung (Patienten, die mit adjuvantem Neratinib behandelt wurden, erlaubt, wenn ein Rückfall > 12 Monate nach dem letzten zurückfällt Dosis).
• Klinisch signifikante Herz-Lungen-Erkrankung.

• Klinisch signifikante akute Infektion, die eine systemische antibakterielle, antimykotische oder antivirale Therapie erfordert, einschließlich:

  • Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests in Übereinstimmung mit der örtlichen Praxis umfasst),
  • Hepatitis B (bekannter positiver HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis),
  • Hepatitis C oder
  • humanes Immunschwächevirus (positive HIV 1/2 Antikörper)

HINWEIS: Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist. Patienten mit HIV/AIDS mit adäquater antiviraler Therapie zur Kontrolle der Viruslast wären zugelassen, wenn sie stabil sind und vor der ersten Dosis des Studienmedikaments/der Studienmedikamente ≥ 4 Wochen behandelt wurden. Probanden mit viraler Hepatitis mit kontrollierter Viruslast wären während einer unterdrückenden antiviralen Therapie zugelassen. Prüfung nicht erforderlich.

• Aus irgendeinem Grund nicht in der Lage, sich einer MRT des Gehirns zu unterziehen
• Anwendung eines starken Cytochrom P450 (CYP)2C8-Inhibitors innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Inhibitors oder eines starken CYP3A4- oder CYP2C8-Induktors innerhalb von 5 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Siehe Protokoll.

• Ausschluss des Zentralnervensystems - Basierend auf Screening-MRT des Gehirns dürfen Patienten keine der folgenden Eigenschaften aufweisen:

  • Laufende Anwendung von systemischen Kortikosteroiden zur Kontrolle der Symptome von Hirnmetastasen mit einer täglichen Gesamtdosis von > 2 mg Dexamethason (oder Äquivalent)
  • Diffuse leptomeningeale Erkrankung oder positive CSF-Zytologie; diskrete durale Metastasen sind jedoch erlaubt
  • Schlecht kontrollierte Anfälle. Definiert als Anfälle, die trotz optimaler krampflösender Medikamente nach Ermessen des Prüfarztes weiterhin auftreten.
  • Geschichte der Ganzhirnstrahlentherapie
  • Alle unbehandelten Hirnläsionen ≥ 5 mm
• Aktive Infektion, die eine intravenöse systemische Therapie erfordert.
• Schwanger oder stillend (HINWEIS: Muttermilch kann nicht für die zukünftige Verwendung aufbewahrt werden, während die Mutter in der Studie behandelt wird).
• Patienten mit einer vorangegangenen oder gleichzeitig aufgetretenen malignen Erkrankung innerhalb der letzten 3 Jahre, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nach Ermessen des behandelnden Arztes beeinträchtigen könnte, sind für diese Studie nicht geeignet.
• Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung.