Prevenzione delle metastasi cerebrali secondarie dopo progressione intracranica isolata con trastuzumab/pertuzumab o T-DM1 in pazienti con carcinoma mammario avanzato del recettore del fattore di crescita epidermico umano 2+ con l'aggiunta di tucatinib (BRIDGET)

Criterio di inclusione:

Il soggetto deve soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione applicabili per partecipare a questo studio:

• Consenso informato scritto e autorizzazione HIPAA per il rilascio di informazioni sanitarie personali prima della registrazione. NOTA: L'autorizzazione HIPAA può essere inclusa nel consenso informato o ottenuta separatamente.
• Età ≥ 18 anni al momento del consenso.
• Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2.
• Carcinoma mammario localmente avanzato/non resecabile o metastatico con presenza di metastasi cerebrali.
• Carcinoma mammario HER2+ confermato istologicamente dalle linee guida ASCO-CAP, con HER2+ definito mediante ibridazione in situ (ISH), immunoistochimica (IHC) o metodologia di ibridazione in situ fluorescente (FISH) sulla biopsia più recente.
• Attualmente in trattamento: (1) trastuzumab/pertuzumab di prima linea OPPURE (2) T-DM1 di seconda linea nel setting metastatico OPPURE (3) terapia adiuvante a base di trastuzumab o T-DM1 con recidiva intracranica isolata. I pazienti con malattia metastatica de novo e metastasi cerebrali o recidiva intracranica isolata possono entrare all'inizio del trattamento di mantenimento con trastuzumab/pertuzumab dopo la chemioterapia, se ritenuto necessario dal trattamento dell'oncologo e soddisfacendo altri criteri di inclusione.
• Malattia sistemica altrimenti stabile secondo RECIST 1.1 o nessuna evidenza di malattia extracranica.

• Adeguata funzionalità epatica e renale e parametri ematologici:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 × 109/L
  • Piastrine ≥ 100 × 109/L
  • Emoglobina ≥ 9 g/dL
  • Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
  • Aspartato aminotransferasi (AST/SGOT) e alanina aminotransferasi (ALT/SGPT) ≤ 2,5 × ULN (o ≤ 5 × ULN se sono presenti metastasi epatiche)
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance stimata della creatinina ≥ 50 mL/min calcolata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault (CG)
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%.

• Inclusione del sistema nervoso centrale - Sulla base dello screening della risonanza magnetica cerebrale (MRI), i pazienti devono avere TUTTI i seguenti:

  • Terapia locale adeguata alle lesioni cerebrali esistenti ≥ 5 mm inclusa la resezione chirurgica e/o la radiochirurgia stereotassica
  • Limitato alla prima o alla seconda progressione intracranica
  • Il tempo trascorso dalla radiochirurgia stereotassica (SRS) è ≥ 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
  • Il tempo trascorso dalla resezione chirurgica è ≥ 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
  • Tempo dalla terapia locale < 8 settimane. I pazienti con carcinoma mammario metastatico de novo che presentano metastasi cerebrali possono entrare dopo l'interruzione della chemioterapia se entro 12 settimane dalla terapia locale al cervello.

NOTA: Devono essere disponibili registrazioni pertinenti di qualsiasi trattamento del sistema nervoso centrale, comprese le radiazioni, per consentire la classificazione delle lesioni bersaglio e non bersaglio

• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening. NOTA: le femmine sono considerate in età fertile a meno che non siano chirurgicamente sterili (hanno subito un'isterectomia, legatura delle tube bilaterale o ovariectomia bilaterale) o siano naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi.
• Le femmine in età fertile e i maschi devono essere disposti ad astenersi da rapporti eterosessuali o ad usare la contraccezione come indicato nel protocollo.

Criteri di esclusione:

I soggetti che soddisfano uno dei criteri seguenti non possono partecipare allo studio:

• Sono stati trattati in precedenza con: Lapatinib, neratinib, afatinib, tucatinib o altro HER2/recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) sperimentale o inibitore della tirosin-chinasi (TKI) HER2 in qualsiasi momento precedente (pazienti trattati con neratinib adiuvante consentiti se recidiva > 12 mesi dopo l'ultima dose).
• Malattia cardiopolmonare clinicamente significativa.

• Infezione acuta clinicamente significativa che richiede una terapia sistemica antibatterica, antimicotica o antivirale, tra cui:

  • tuberculosis (valutazione clinica che include anamnesi, esame obiettivo, risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale),
  • epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)),
  • epatite C, o
  • virus dell'immunodeficienza umana (anticorpi HIV 1/2 positivi)

NOTA: I pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg) sono idonei. I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV. I soggetti con HIV/AIDS con un'adeguata terapia antivirale per controllare la carica virale sarebbero ammessi se sono stabili e sono stati in trattamento per ≥ 4 settimane prima della prima dose del/i farmaco/i in studio. I soggetti con epatite virale con carica virale controllata sarebbero ammessi durante la terapia antivirale soppressiva. Test non richiesto.

• Impossibile per qualsiasi motivo sottoporsi a risonanza magnetica cerebrale
• Uso di un forte inibitore del citocromo P450 (CYP)2C8 entro 5 emivite dell'inibitore o di un forte induttore del CYP3A4 o CYP2C8 entro 5 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. Vedi protocollo.

• Esclusione del sistema nervoso centrale - In base allo screening della risonanza magnetica cerebrale, i pazienti non devono presentare nessuno dei seguenti:

  • Uso continuativo di corticosteroidi sistemici per il controllo dei sintomi delle metastasi cerebrali a una dose giornaliera totale di > 2 mg di desametasone (o equivalente)
  • Malattia leptomeningea diffusa o citologia liquorale positiva; tuttavia, sono consentite metastasi discrete a base durale
  • Crisi mal controllate. Definite come convulsioni che continuano a verificarsi nonostante i farmaci anticonvulsivanti ottimali a discrezione dello sperimentatore.
  • Storia della radioterapia dell'intero cervello
  • Qualsiasi lesione cerebrale non trattata ≥ 5 mm
• Infezione attiva che richiede terapia sistemica endovenosa.
• Gravidanza o allattamento (NOTA: il latte materno non può essere conservato per un uso futuro mentre la madre è in cura durante lo studio).
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante negli ultimi 3 anni la cui storia naturale o trattamento ha il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale, a discrezione del medico curante, non sono ammissibili per questo studio.
• Trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale entro 30 giorni prima della registrazione.