Preoperativ strålbehandling och systemisk terapi efter operation i 'de Novo' metastaserad bröstcancer

Fem till åtta procent av patienterna med bröstcancer (BC) uppvisar fjärrmetastaser vid diagnos som kallas "de novo" metastaserande bröstcancer (dnMBC). Dessa patienter representerar upp till 25 % av alla MBC-patienter och tenderar att ha gynnsammare prognos än de som återfaller under uppföljningen. Nya data visade att cirka 40 % av patienter med dnMBC genomgår lokoregional behandling (LRT). De flesta av de retrospektiva serierna under de senaste två decennierna visade att LRT inte bara kontrollerar lokoregional progression, utan också bidrar till total överlevnad (OS), dessutom tyder metaanalyser på att kirurgisk resektion av primärtumören kan förbättra OS med en hazard ratio (HR) ) på cirka 0,60. MF07-01-studien, en av de första kliniska randomiserade studierna, visade att patienter med diagnosen dnMBC som genomgick LRT följt av systemisk terapi hade ytterligare 14 % OS-fördel vid slutet av 10-årsuppföljningen jämfört med patienter som fick endast systemisk terapi.

Patientrelaterade faktorer (dvs. ålder, samsjukligheter), metastatisk börda (dvs. plats och antal metastaser) och mer framträdande tumörbiologi är viktiga faktorer för terapeutiska beslut vid dnMBC. Metastatiska platser skiljer sig beroende på de inneboende BC-subtyperna. Ben och lymfkörtlar är vanligare ställen för metastaser hos hormonreceptor (ER, PR) positiva BC-patienter, medan visceral och hjärnmetastaser är vanligare i Her2 positiva och trippelnegativa BC. Skräddarsydd terapi, såsom riktad terapi och immunterapi är baserad på IHC-profil, genetiska och molekylära egenskaper i inneboende subtyper (dvs. luminal A-liknande, luminal B-liknande Her2 negativ, luminal B-liknande Her2 positiv, Her2 positiv ickeluminal & basalliknande bröstcancer). Skräddarsydd terapi bidrar till överlevnadsresultat.

Aromatashämmare (AI: anastrozol, letrozol, exemestan) med cyklinberoende kinas 4/6-hämmare (CDKi: ribociclib, palbociclib, abemaciclib) är standardvård som förstahandsbehandling vid postmenopausal metastaserad Her2-negativ luminal-liknande bröstcancer (mHN-liknande bröstcancer) ) patienter. Under det senaste decenniet har första linjens AI/CDKi-kombination visat sig öka progressionsfri överlevnad (PFS) och objektiva svarsfrekvenser (ORR). Nyligen har uppdaterade OS-resultat med en medianuppföljning på mer än 6,5 år presenterats vid ESMO-kongressen i september 2021. Det har rapporterats att första linjens kombination av ribociclib och letrozol har visat sig ha betydande OS-fördelar jämfört med letrozol i mHN-2 LBC. Så AI/CDKi-kombination som första linjens systemisk behandling vid postmenopausal mHN-LBC minskar signifikant både progression och dödlighet. I Turkiet är ribociclib och palbociclib tillgängliga alternativ som CDKi. Därför är kombinationen AI/CDKi (ribociclib/palbociclib) också att föredra som förstahandsinställning för postmenopausal mHN-LBC i vårt land.

Hormonreceptor (ER, PR) och Her2-positivitet kan skilja sig åt för primära och metastaserande ställen i BC, särskilt hos patienter med återfall. Diskordansfrekvenser (dvs. "positivitetsomvandling till negativitet" eller "negativitetsomvandling till positivitet") rapporteras som 10–30 % för ER, 20–50 % för PR och 10–15 % för Her2 i återfallande MBC, men data är begränsade för dnMBC. Det har rapporterats att den totala diskordansen är 27 % för ER/PR och/eller Her2 mellan primärtumör och metastaser i MBC. Det var 14,26 % för ER/PR respektive 7,8 % för Her2-status. De utvärderade 16703 MBC-patienter i en storskalig verklig multicenter fransk ESME-kohort. I denna kohort hade 2169 patienter biopsi från både primär tumör och metastatisk plats inom 6 månader efter MBC-diagnos, endast 10% (n:1677) hade optimalt biopsimaterial för ER/PR & Her2-diskordansutvärdering. Med hänsyn till dessa höga diskordansfrekvenser bör synkron biopsi från primärtumör och metastaser föredras i prospektiva kliniska prövningsdesigner i dnMBC. Men det kanske inte är så lätt och pragmatiskt i den dagliga praktiken.

Dessutom har strålbehandlingstekniker (RT) förbättrats avsevärt, vilket gör att stråldosen kan anpassas mer exakt till tumörens tredimensionella form, vilket möjliggör mycket högre stråldoser och bättre tumörkontroll med mindre toxicitet.

Observationsstudier visade att ben var det vanligaste stället för metastaser (cirka 45 % av patienterna) och upp till 30 % av patienterna diagnostiserades med benmetastaser. För oligometastatisk sjukdom visade några retrospektiva och prospektiva serier att lokal behandling av alla metastaser, när det var möjligt, var signifikant associerat med förlängd överlevnad. Patienter med oligometastatisk ben-enbart MBC som behandlades med stereotaktisk strålbehandling hade bättre kliniska resultat än de som hade metastaser på andra platser. Det har rapporterats att lokal bröstoperation var associerad med bättre överlevnadsresultat för patienter med endast ett metastatiskt ställe (dvs. ben, lever eller lunga), men inte för metastaser endast i hjärnan när de stratifierade patienterna enligt de avlägsna metastaseringsställena. Vår studiegrupp (BOMET-studie) visade att LRT förlängde överlevnaden och minskade lokoregionalt återfall i en prospektivt underhållen registerstudie med en medianuppföljning på 3 år tidigare. Tidpunkten för primär bröstoperation antingen vid diagnos eller efter systemisk behandling gav en överlevnadsfördel som liknar systemisk terapi enbart i ben-enbart dnMBC-patienter. Två pågående prospektiva fas III-studier (NCT02089100, NCT02364557) utvärderar rollen av lokal ablation av metastaser (stereotaktisk kroppsstrålningsterapi (SBRT) eller kirurgi) med kurativ avsikt vid oligometastatisk bröstcancer.

Sammanfattningsvis är LRT av den primära tumören i dnMBC inte längre bara en kirurgisk utmaning, utan mer det slutliga beslutet av en multidisciplinär tumörnämnd inklusive medicinska onkologer, strålningsonkologer och kirurgiska onkologer. Det är inte längre bara en fråga om lokoregional kontroll utan snarare en bredare fråga om att förbättra OS, på grund av den möjliga biologiska kopplingen mellan primärtumör och metastaser. Ett multimodalt tillvägagångssätt, inklusive LRT med kurativ avsikt, bör övervägas för utvalda dnMBC-patienter, särskilt för undergruppen av benmetastaserande.