Präoperative Strahlentherapie und systemische Therapie nach der Operation bei „de Novo“-metastasiertem Brustkrebs

Fünf bis acht Prozent der Brustkrebspatientinnen weisen bei der Diagnose eine Fernmetastasierung auf, die als „de novo“ metastasierter Brustkrebs (dnMBC) bezeichnet wird. Diese Patienten machen bis zu 25 % aller MBC-Patienten aus und haben tendenziell eine günstigere Prognose als diejenigen, die während der Nachsorge einen Rückfall erleiden. Aktuelle Daten zeigten, dass sich etwa 40 % der dnMBC-Patienten einer lokoregionalen Behandlung (LRT) unterziehen. Die meisten retrospektiven Serien der letzten zwei Jahrzehnte zeigten, dass LRT nicht nur die lokoregionäre Progression kontrolliert, sondern auch zum Gesamtüberleben (OS) beiträgt. Darüber hinaus deuten Metaanalysen darauf hin, dass die chirurgische Resektion des Primärtumors das OS mit einer Hazard Ratio (HR) verbessern kann ) von etwa 0,60. Die Studie MF07-01, eine der ersten klinischen randomisierten Studien, zeigte, dass Patienten mit dnMBC-Diagnose, die sich einer LRT und anschließender systemischer Therapie unterzogen, am Ende der 10-Jahres-Nachbeobachtung einen zusätzlichen OS-Vorteil von 14 % hatten, verglichen mit Patienten, bei denen dies der Fall war erhielt nur eine systemische Therapie.

Patientenbezogene Faktoren (d. h. Alter, Komorbiditäten), Metastasenlast (d. h. Ort und Anzahl der Metastasen) und vor allem die Tumorbiologie sind wichtige Faktoren für therapeutische Entscheidungen bei dnMBC. Die Metastasierungsstellen unterscheiden sich je nach den intrinsischen BC-Subtypen. Bei Patienten mit Hormonrezeptor (ER, PR) positivem BC sind Knochen und Lymphknoten häufiger Metastasierungsorte, wohingegen viszerale und Hirnmetastasen bei Her2-positivem und dreifach negativem BC häufiger auftreten. Maßgeschneiderte Therapien wie gezielte Therapie und Immuntherapie basieren auf dem IHC-Profil, genetischen und molekularen Merkmalen in intrinsischen Subtypen (d. h. luminaler A-ähnlicher, luminaler B-ähnlicher Her2-negativer, luminaler B-ähnlicher Her2-positiver, Her2-positiver nichtluminaler und basaler Brustkrebs). Eine maßgeschneiderte Therapie trägt zu den Überlebensergebnissen bei.

Aromatasehemmer (AI: Anastrozol, Letrozol, Exemestan) mit Cyclin-abhängigen Kinase-4/6-Hemmern (CDKi: Ribociclib, Palbociclib, Abemaciclib) sind Standardbehandlung als Erstbehandlung bei postmenopausalem metastasiertem Her2-negativem luminal-like Brustkrebs (mHN-LBC). ) Patienten. Im letzten Jahrzehnt wurde gezeigt, dass die Erstlinien-AI/CDKi-Kombination das progressionsfreie Überleben (PFS) und die objektiven Ansprechraten (ORR) steigert. Kürzlich wurden auf dem ESMO-Kongress im September 2021 aktualisierte OS-Ergebnisse mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von mehr als 6,5 Jahren vorgestellt. Es wurde berichtet, dass die Erstlinienkombination Ribociclib und Letrozol bei mHN-2-LBC nachweislich einen signifikanten OS-Vorteil gegenüber Letrozol aufweist. Daher senkt die AI/CDKi-Kombination als systemische Erstbehandlung bei postmenopausalem mHN-LBC sowohl die Progressions- als auch die Mortalitätsrate erheblich. In der Türkei stehen Ribociclib und Palbociclib als CDKi zur Verfügung. Daher wird in unserem Land auch die Kombination AI/CDKi (Ribociclib/Palbociclib) als Erstlinienbehandlung für postmenopausales mHN-LBC bevorzugt.

Die Hormonrezeptor- (ER, PR) und Her2-Positivität können für primäre und metastatische Stellen in BC unterschiedlich sein, insbesondere bei Patienten mit Rückfall. Diskordanzraten (d. h. „Umwandlung von Positivität in Negativität“ oder „Umwandlung von Negativität in Positivität“) werden mit 10–30 % für ER, 20–50 % für PR und 10–15 % für Her2 bei rezidiviertem MBC angegeben, die Daten dafür sind jedoch begrenzt dnMBC. Es wurde berichtet, dass die Gesamtdiskordanzrate für ER/PR und/oder Her2 zwischen Primärtumor und metastatischen Stellen bei MBC 27 % beträgt. Sie betrug 14,26 % für den ER/PR-Status und 7,8 % für den Her2-Status. Sie untersuchten 16.703 MBC-Patienten in einer groß angelegten multizentrischen französischen ESME-Kohorte im realen Leben. In dieser Kohorte erhielten 2.169 Patienten innerhalb von 6 Monaten nach der MBC-Diagnose eine Biopsie sowohl vom Primärtumor als auch von der Metastasenstelle. Nur 10 % (n: 1.677) verfügten über optimales Biopsiematerial für die Beurteilung der ER/PR- und Her2-Diskordanz. Unter Berücksichtigung dieser hohen Diskordanzraten sollte in prospektiven klinischen Studiendesigns bei dnMBC eine synchrone Biopsie aus Primärtumor- und Metastasierungsstellen bevorzugt werden. Allerdings ist es in der täglichen Praxis möglicherweise nicht so einfach und pragmatisch.

Darüber hinaus wurden die Techniken der Strahlentherapie (RT) erheblich verbessert, sodass sich die Strahlendosis genauer an die dreidimensionale Form des Tumors anpassen kann, wodurch wesentlich höhere Strahlendosen und eine bessere Tumorkontrolle bei geringerer Toxizität möglich sind.

Beobachtungsstudien zeigten, dass Knochen die häufigste Metastasierungsstelle waren (etwa 45 % der Patienten) und bei bis zu 30 % der Patienten reine Knochenmetastasen diagnostiziert wurden. Bei oligometastatischen Erkrankungen zeigten einige retrospektive und prospektive Studien, dass die lokale Behandlung aller Metastasen, sofern möglich, signifikant mit einer Verlängerung des Überlebens verbunden war. Patienten mit oligometastatischem Knochen-MBC, die mit stereotaktischer Strahlentherapie behandelt wurden, hatten bessere klinische Ergebnisse als diejenigen, die an anderen Stellen Metastasen hatten. Es wurde berichtet, dass eine lokale Brustoperation mit besseren Überlebensergebnissen für Patientinnen verbunden war, bei denen nur eine Metastasenstelle betroffen war (d. h. Knochen, Leber oder Lunge), jedoch nicht für reine Hirnmetastasen, wenn sie die Patienten nach den entfernten Metastasierungsstellen stratifizierten. Unsere Studiengruppe (BOMET-Studie) zeigte zuvor in einer prospektiv geführten Registerstudie mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 3 Jahren, dass LRT das Überleben verlängerte und das lokoregionäre Wiederauftreten verringerte. Der Zeitpunkt der primären Brustoperation entweder bei der Diagnose oder nach der systemischen Behandlung führte zu einem ähnlichen Überlebensvorteil wie die alleinige systemische Therapie bei dnMBC-Patienten, die nur über Knochen verfügten. Zwei laufende prospektive Phase-III-Studien (NCT02089100, NCT02364557) untersuchen die Rolle der lokalen Ablation von Metastasen (stereotaktische Körperbestrahlungstherapie (SBRT) oder Operation) mit kurativer Absicht bei oligometastatischem Brustkrebs.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die LRT des Primärtumors bei dnMBC nicht mehr nur eine chirurgische Herausforderung ist, sondern vielmehr die endgültige Entscheidung eines multidisziplinären Tumorgremiums, dem medizinische Onkologen, Strahlenonkologen und chirurgische Onkologen angehören. Aufgrund des möglichen biologischen Zusammenhangs zwischen Primärtumor und Metastasen geht es nicht mehr nur um die lokoregionäre Kontrolle, sondern vielmehr um eine umfassendere Frage der Verbesserung des OS. Ein multimodaler Ansatz, einschließlich LRT mit kurativer Absicht, sollte für ausgewählte dnMBC-Patienten in Betracht gezogen werden, insbesondere für die Untergruppe der Patienten mit reinen Knochenmetastasen.