Radioterapia przedoperacyjna i terapia systemowa po operacji w raku piersi z przerzutami de novo

Pięć do ośmiu procent pacjentów z rakiem piersi (BC) ma w momencie rozpoznania przerzuty odległe, znane jako przerzutowy rak piersi „de novo” (dnMBC). Pacjenci ci stanowią do 25% wszystkich pacjentów z MBC i zwykle mają korzystniejsze rokowanie niż ci, u których doszło do nawrotu choroby podczas obserwacji. Ostatnie dane wykazały, że około 40% pacjentów z dnMBC przechodzi leczenie lokoregionalne (LRT). Większość serii retrospektywnych w ciągu ostatnich dwóch dekad wykazała, że ​​LRT nie tylko kontroluje progresję lokoregionalną, ale także przyczynia się do przeżycia całkowitego (OS), ponadto metaanalizy sugerują, że chirurgiczna resekcja guza pierwotnego może poprawić OS ze współczynnikiem ryzyka (HR ) około 0,60. Badanie MF07-01, jedno z pierwszych randomizowanych badań klinicznych, wykazało, że pacjenci z rozpoznaniem dnMBC poddawani LRT, a następnie leczeniu systemowemu, mieli dodatkowe 14% korzyści w zakresie OS pod koniec 10-letniej obserwacji w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymał jedynie terapię systemową.

Czynniki związane z pacjentem (tj. wiek, choroby współistniejące), obciążenie przerzutami (tj. miejsce i liczba przerzutów), a przede wszystkim biologia guza są głównymi czynnikami przy podejmowaniu decyzji terapeutycznych w dnMBC. Miejsca przerzutów różnią się w zależności od wewnętrznych podtypów BC. Kości i węzły chłonne są częstszymi miejscami przerzutów u pacjentów z rakiem piersi z dodatnim receptorem hormonalnym (ER, PR), podczas gdy przerzuty do trzewnych i mózgu są częstsze w przypadku Her2-dodatniego i potrójnie ujemnego raka piersi. Dostosowana terapia, taka jak terapia celowana i immunoterapia, opiera się na profilu IHC, cechach genetycznych i molekularnych w podtypach wewnętrznych (tj. luminalny A-podobny, luminalny B-podobny Her2-ujemny, luminalny B-podobny Her2-dodatni, Her2-dodatni nieluminalny i podstawnopodobny rak piersi). Dostosowana terapia przyczynia się do przeżycia.

Inhibitory aromatazy (AI: anastrozol, letrozol, eksemestan) z inhibitorami kinazy cyklinozależnej 4/6 (CDKi: rybocyklib, palbocyklib, abemacyklib) są standardem leczenia jako leczenie pierwszego rzutu w pomenopauzalnym przerzutowym, Her2-ujemnym raku piersi typu luminalnego (mHN-LBC ) pacjentów. W ostatniej dekadzie wykazano, że połączenie AI/CDKi pierwszego rzutu zwiększa przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) i odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR). Niedawno na kongresie ESMO we wrześniu 2021 r. zaprezentowano zaktualizowane wyniki OS z medianą okresu obserwacji wynoszącą ponad 6,5 roku. Donoszono, że wykazano, że połączenie rybocyklibu i letrozolu pierwszego rzutu ma znaczną przewagę OS nad letrozolem w mHN-2 LBC. Tak więc połączenie AI/CDKi jako leczenia ogólnoustrojowego pierwszego rzutu w pomenopauzalnym mHN-LBC znacznie zmniejsza zarówno progresję, jak i śmiertelność. W Turcji jako CDKi dostępne są rybocyklib i palbocyklib. Dlatego kombinacja AI/CDKi (ribociclib/palbociclib) jest również preferowana jako leczenie pierwszego rzutu w przypadku pomenopauzalnego mHN-LBC w naszym kraju.

Receptor hormonalny (ER, PR) i dodatni wynik Her2 mogą się różnić w przypadku pierwotnych i przerzutowych miejsc w BC, zwłaszcza u pacjentów z nawrotem choroby. Wskaźniki niezgodności (tj. „konwersji pozytywności na negatywność” lub „konwersji negatywności na pozytywność”) wynoszą 10-30% dla ER, 20-50% dla PR i 10-15% dla Her2 w nawrotowym MBC, ale dane są ograniczone dla dnMBC. Donoszono, że całkowity wskaźnik niezgodności wynosi 27% dla ER / PR i / lub Her2 między guzem pierwotnym a miejscami przerzutów w MBC. Wynosiło to odpowiednio 14,26% dla ER/PR i 7,8% dla statusu Her2. Ocenili 16703 pacjentów z MBC w wieloośrodkowej francuskiej kohorcie ESME na dużą skalę. W tej kohorcie 2169 pacjentów miało biopsję zarówno guza pierwotnego, jak i miejsca przerzutu w ciągu 6 miesięcy od rozpoznania MBC, tylko 10% (n:1677) miało optymalny materiał biopsyjny do oceny niezgodności ER/PR i Her2. Biorąc pod uwagę te wysokie wskaźniki niezgodności, biopsja synchroniczna guza pierwotnego i miejsc przerzutów powinna być preferowana w prospektywnych projektach badań klinicznych w dnMBC. Jednak w codziennej praktyce może nie być to takie łatwe i pragmatyczne.

Co więcej, techniki radioterapii (RT) uległy znacznej poprawie, umożliwiając dokładniejsze dopasowanie dawki promieniowania do trójwymiarowego kształtu guza, umożliwiając w ten sposób znacznie wyższe dawki promieniowania i lepszą kontrolę guza przy mniejszej toksyczności.

Badania obserwacyjne wykazały, że kości były najczęstszym miejscem przerzutów (około 45% pacjentów), a nawet u 30% pacjentów zdiagnozowano przerzuty wyłącznie do kości. W przypadku choroby z rzadkimi przerzutami niektóre serie retrospektywne i prospektywne wykazały, że miejscowe leczenie wszystkich przerzutów, jeśli było wykonalne, było istotnie związane z przedłużonym przeżyciem. Pacjenci z skąpoprzerzutowymi MBC wyłącznie do kości leczeni radioterapią stereotaktyczną mieli lepsze wyniki kliniczne niż ci, którzy mieli przerzuty w innych miejscach. Zgłaszano, że miejscowa operacja piersi wiązała się z lepszymi wynikami przeżycia w przypadku pacjentów z zajęciem tylko jednego miejsca przerzutowego (tj. kości, wątroby lub płuca), ale nie dla przerzutów tylko do mózgu, kiedy dokonali stratyfikacji pacjentów zgodnie z odległymi miejscami przerzutów. Nasza grupa badawcza (badanie BOMET) wykazała, że ​​LRT przedłuża przeżycie i zmniejsza ryzyko nawrotów lokoregionalnych w prospektywnie utrzymywanym badaniu rejestracyjnym z medianą czasu obserwacji wynoszącą wcześniej 3 lata. Czas przeprowadzenia pierwotnej operacji piersi w momencie rozpoznania lub po leczeniu systemowym zapewniał korzyść w zakresie przeżycia podobną do samej terapii systemowej u pacjentów z dnMBC wyłącznie z kością. Dwa trwające prospektywne badania III fazy (NCT02089100, NCT02364557) oceniają rolę miejscowej ablacji przerzutów (stereotaktyczna radioterapia ciała (SBRT) lub zabieg chirurgiczny) z zamiarem wyleczenia skąpoprzerzutowego raka piersi.

Podsumowując, LRT guza pierwotnego w dnMBC nie jest już tylko wyzwaniem chirurgicznym, ale bardziej ostateczną decyzją multidyscyplinarnej rady ds. Nie jest to już tylko kwestia kontroli lokoregionalnej, ale raczej szerszy problem poprawy OS, ze względu na możliwe biologiczne powiązanie między pierwotnym guzem a przerzutami. W przypadku wybranych pacjentów z dnMBC, zwłaszcza w podgrupie chorych z przerzutami tylko do kości, należy rozważyć podejście multimodalne, w tym LRT z zamiarem wyleczenia.