Radioterapia preoperatoria e terapia sistemica dopo l'intervento chirurgico nel carcinoma mammario metastatico "de novo".

Dal 5 all'8% dei pazienti con carcinoma mammario (BC) presenta metastasi a distanza alla diagnosi, nota come carcinoma mammario metastatico "de novo" (dnMBC). Questi pazienti rappresentano fino al 25% di tutti i pazienti affetti da MBC e tendono ad avere una prognosi più favorevole rispetto a quelli che ricadono durante il follow-up. Dati recenti hanno mostrato che circa il 40% dei pazienti affetti da dnMBC è sottoposto a trattamento locoregionale (LRT). La maggior parte delle serie retrospettive degli ultimi due decenni ha mostrato che la LRT non solo controlla la progressione locoregionale, ma contribuisce anche alla sopravvivenza globale (OS), inoltre le meta-analisi suggeriscono che la resezione chirurgica del tumore primario può migliorare la OS con un rapporto di rischio (HR ) di circa 0,60. Lo studio MF07-01, uno dei primi studi clinici randomizzati, ha mostrato che i pazienti con diagnosi di dnMBC sottoposti a LRT seguita da terapia sistemica hanno avuto un ulteriore beneficio di OS del 14% entro la fine del follow-up di 10 anni rispetto ai pazienti che ricevuto solo terapia sistemica.

Fattori correlati al paziente (ad es. età, comorbilità), carico metastatico (es. sito e numero di metastasi) e in modo più prominente la biologia del tumore sono fattori importanti per le decisioni terapeutiche nel dnMBC. I siti metastatici differiscono a seconda dei sottotipi intrinseci di BC. L'osso e i linfonodi sono i siti più comuni per le metastasi nei pazienti con BC positivo per i recettori ormonali (ER, PR), mentre le metastasi viscerali e cerebrali sono più comuni nei pazienti con BC positivo per Her2 e triplo negativo. La terapia su misura, come la terapia mirata e l'immunoterapia, si basa sul profilo IHC, sulle caratteristiche genetiche e molecolari nei sottotipi intrinseci (ad es. carcinoma mammario luminale A-like, luminale B-like Her2 negativo, luminale B-like Her2 positivo, Her2-positivo carcinoma mammario non luminale e basale). La terapia su misura contribuisce agli esiti di sopravvivenza.

Gli inibitori dell'aromatasi (AI: anastrozolo, letrozolo, exemestane) con inibitori della chinasi 4/6 dipendenti dalla ciclina (CDKi: ribociclib, palbociclib, abemaciclib) sono lo standard di cura come impostazione di prima linea nel carcinoma mammario simil-luminale metastatico Her2 negativo in postmenopausa (mHN-LBC ) pazienti. Nell'ultimo decennio, la combinazione AI/CDKi di prima linea ha dimostrato di aumentare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e i tassi di risposta obiettiva (ORR). Recentemente, al congresso ESMO nel settembre 2021 sono stati presentati i risultati aggiornati della OS con un follow-up mediano di oltre 6,5 anni. È stato riportato che la combinazione di prima linea di ribociclib e letrozolo ha dimostrato di avere un significativo vantaggio in termini di OS rispetto al letrozolo nell'mHN-2 LBC. Quindi, la combinazione AI/CDKi come trattamento sistemico di prima linea nel mHN-LBC in postmenopausa riduce significativamente sia la progressione che i tassi di mortalità. In Turchia, ribociclib e palbociclib sono opzioni disponibili come CDKi. Pertanto, la combinazione AI/CDKi (ribociclib/palbociclib) è anche preferita come impostazione di prima linea per mHN-LBC postmenopausale nel nostro paese.

La positività del recettore ormonale (ER, PR) e Her2 potrebbe differire per i siti primari e metastatici in BC, specialmente nei pazienti con recidiva. I tassi di discordanza (ovvero "conversione della positività in negatività" o "conversione della negatività in positività") sono riportati come 10-30% per ER, 20-50% per PR e 10-15% per Her2 nel MBC recidivato, ma i dati sono limitati per dnMBC. È stato riportato che il tasso di discordanza totale è del 27% per ER/PR e/o Her2 tra tumore primario e siti metastatici nel MBC. Era rispettivamente del 14,26% per ER/PR e del 7,8% per lo stato Her2. Hanno valutato 16703 pazienti con MBC in una coorte ESME francese multicentrica su larga scala nella vita reale. In questa coorte, 2169 pazienti sono stati sottoposti a biopsia sia dal tumore primario che dal sito metastatico entro 6 mesi dalla diagnosi di MBC, solo il 10% (n: 1677) aveva materiale bioptico ottimale per la valutazione della discordanza ER/PR e Her2. Tenendo conto di questi alti tassi di discordanza, la biopsia sincrona dal tumore primario e dai siti metastatici dovrebbe essere preferita nei progetti di studi clinici prospettici in dnMBC. Tuttavia, potrebbe non essere così facile e pragmatico nella pratica quotidiana.

Inoltre, le tecniche di radioterapia (RT) sono notevolmente migliorate, consentendo alla dose di radiazioni di conformarsi in modo più preciso alla forma tridimensionale del tumore, consentendo così dosi di radiazioni molto più elevate e un migliore controllo del tumore con minore tossicità.

Studi osservazionali hanno mostrato che l'osso era il sito più comune di metastasi (circa il 45% dei pazienti) e fino al 30% dei pazienti sono stati diagnosticati metastasi solo ossee. Per la malattia oligometastatica, alcune serie retrospettive e prospettiche hanno dimostrato che il trattamento locale di tutte le metastasi, quando fattibile, era significativamente associato a una sopravvivenza prolungata. I pazienti con MBC oligometastatico solo osseo trattati con radioterapia stereotassica hanno avuto esiti clinici migliori rispetto a quelli che avevano metastasi in altri siti. È stato riportato che la chirurgia mammaria locale è stata associata a migliori risultati di sopravvivenza per i pazienti con un solo coinvolgimento del sito metastatico (es. osso, fegato o polmone), ma non per le metastasi solo cerebrali quando hanno stratificato i pazienti in base ai siti metastatici distanti. Il nostro gruppo di studio (studio BOMET) ha dimostrato che LRT prolungava la sopravvivenza e diminuiva le recidive locoregionali in uno studio di registro prospettico mantenuto con un follow-up mediano di 3 anni, in precedenza. La tempistica della chirurgia mammaria primaria alla diagnosi o dopo il trattamento sistemico ha fornito un vantaggio in termini di sopravvivenza simile alla sola terapia sistemica nei pazienti con dnMBC solo osseo. Due studi prospettici di fase III in corso (NCT02089100, NCT02364557) stanno valutando il ruolo dell'ablazione locale delle metastasi (terapia con radiazioni corporee stereotassiche (SBRT) o chirurgia) con intento curativo nel carcinoma mammario oligometastatico.

In conclusione, l'LRT del tumore primario nel dnMBC non è più solo una sfida chirurgica, ma più la decisione finale di un comitato multidisciplinare del tumore che include oncologi medici, radioterapisti e oncologi chirurgici. Non è più solo una questione di controllo locoregionale ma piuttosto una questione più ampia di miglioramento della OS, per il possibile legame biologico tra tumore primitivo e metastasi. Un approccio multimodale, inclusa la LRT con intento curativo, dovrebbe essere preso in considerazione per i pazienti con dnMBC selezionati, in particolare per il sottogruppo di quelli metastatici solo ossei.