Radioterapia preoperatoria y terapia sistémica después de la cirugía en el cáncer de mama metastásico 'de novo'

Del cinco al ocho por ciento de los pacientes con cáncer de mama (BC) presentan metástasis a distancia en el momento del diagnóstico, lo que se conoce como cáncer de mama metastásico 'de novo' (dnMBC). Estos pacientes representan hasta el 25% de todos los pacientes con CMM y tienden a tener un pronóstico más favorable que aquellos que recaen durante el seguimiento. Datos recientes mostraron que aproximadamente el 40 % de los pacientes con dnMBC se someten a un tratamiento locorregional (LRT). La mayoría de las series retrospectivas de las últimas dos décadas mostraron que la LRT no solo controla la progresión locorregional, sino que también contribuye a la supervivencia general (SG), además, los metanálisis sugieren que la resección quirúrgica del tumor primario puede mejorar la SG con un cociente de riesgos instantáneos (HR ) de alrededor de 0,60. El estudio MF07-01, uno de los primeros ensayos clínicos aleatorizados, mostró que los pacientes con diagnóstico de dnMBC sometidos a LRT seguido de terapia sistémica tuvieron un beneficio adicional del 14 % en la SG al final del seguimiento de 10 años en comparación con los pacientes que recibió sólo terapia sistémica.

Factores relacionados con el paciente (es decir, edad, comorbilidades), carga metastásica (es decir, el sitio y el número de metástasis) y, de manera más prominente, la biología del tumor son factores importantes para las decisiones terapéuticas en dnMBC. Los sitios metastásicos difieren según los subtipos intrínsecos de BC. Los huesos y los ganglios linfáticos son sitios más comunes para la metástasis en pacientes con cáncer de mama positivo para receptores hormonales (ER, PR), mientras que la metástasis visceral y cerebral es más común en pacientes con cáncer de mama Her2 positivo y triple negativo. La terapia personalizada, como la terapia dirigida y la inmunoterapia, se basa en el perfil IHC, las características genéticas y moleculares en subtipos intrínsecos (es decir, luminal A-like, luminal B-like Her2 negativo, luminal B-like Her2 positivo, Her2 positivo no luminal y cáncer de mama de tipo basal). La terapia personalizada contribuye a los resultados de supervivencia.

Los inhibidores de la aromatasa (IA: anastrozol, letrozol, exemestano) con inhibidores de la cinasa dependiente de ciclina 4/6 (CDKi: ribociclib, palbociclib, abemaciclib) son el estándar de atención como tratamiento de primera línea en el cáncer de mama de tipo luminal Her2 negativo metastásico posmenopáusico (mHN-LBC ) pacientes. En la última década, se ha demostrado que la combinación de AI/CDKi de primera línea aumenta la supervivencia libre de progresión (PFS) y las tasas de respuesta objetiva (ORR). Recientemente, los resultados actualizados de OS con una mediana de seguimiento de más de 6,5 años se presentaron en el congreso ESMO en septiembre de 2021. Se ha informado que la combinación de primera línea de ribociclib y letrozol ha demostrado tener una ventaja significativa en la SG sobre el letrozol en mHN-2 LBC. Por lo tanto, la combinación de AI/CDKi como tratamiento sistémico de primera línea en mHN-LBC posmenopáusico reduce significativamente las tasas de progresión y mortalidad. En Turquía, ribociclib y palbociclib son opciones disponibles como CDKi. Por lo tanto, la combinación AI/CDKi (ribociclib/palbociclib) también se prefiere como tratamiento de primera línea para mHN-LBC posmenopáusica en nuestro país.

La positividad del receptor de hormonas (ER, PR) y Her2 puede diferir para los sitios primarios y metastásicos en BC, especialmente en pacientes con recaída. Las tasas de discordancia (es decir, 'conversión de positividad a negatividad' o 'conversión de negatividad a positividad') se informan como 10-30% para ER, 20-50% para PR y 10-15% para Her2 en MBC recidivante, pero los datos son limitados para dnMBC. Se ha informado que la tasa de discordancia total es del 27 % para ER/PR y/o Her2 entre el tumor primario y los sitios metastásicos en CMM. Fue del 14,26 % para ER/PR y del 7,8 % para el estado de Her2, respectivamente. Evaluaron 16703 pacientes con MBC en una cohorte ESME francesa multicéntrica de la vida real a gran escala. En esta cohorte, a 2169 pacientes se les realizó una biopsia tanto del tumor primario como del sitio metastásico dentro de los 6 meses posteriores al diagnóstico de CMM, solo el 10 % (n:1677) tenía material de biopsia óptimo para la evaluación de la discordancia de ER/PR y Her2. Teniendo en cuenta estas altas tasas de discordancia, se debe preferir la biopsia sincrónica del tumor primario y los sitios metastásicos en los diseños de ensayos clínicos prospectivos en dnMBC. Sin embargo, puede que no sea tan fácil y pragmático en la práctica diaria.

Además, las técnicas de radioterapia (RT) han mejorado considerablemente, lo que permite que la dosis de radiación se adapte con mayor precisión a la forma tridimensional del tumor, lo que permite dosis de radiación mucho más altas y un mejor control del tumor con menos toxicidad.

Los estudios observacionales mostraron que el hueso era el sitio más común de metástasis (alrededor del 45 % de los pacientes) y hasta el 30 % de los pacientes fueron diagnosticados con metástasis solo en el hueso. Para la enfermedad oligometastásica, algunas series retrospectivas y prospectivas demostraron que el tratamiento local de todas las metástasis, cuando era factible, se asoció significativamente con una supervivencia prolongada. Los pacientes con CMM solo óseo oligometastásico tratados con radioterapia estereotáctica tuvieron mejores resultados clínicos que aquellos que tenían metástasis en otros sitios. Se ha informado que la cirugía mamaria local se asoció con mejores resultados de supervivencia para las pacientes con compromiso de un solo sitio metastásico (es decir, hueso, hígado o pulmón), pero no para metástasis solo cerebrales cuando estratificaron a los pacientes según los sitios metastásicos distantes. Nuestro grupo de estudio (ensayo BOMET) demostró que la LRT prolongó la supervivencia y disminuyó la recurrencia locorregional en un estudio de registro mantenido prospectivamente con una mediana de seguimiento de 3 años, previamente. El momento de la cirugía mamaria primaria, ya sea en el momento del diagnóstico o después del tratamiento sistémico, proporcionó un beneficio de supervivencia similar al tratamiento sistémico solo en pacientes con dnMBC solo de hueso. Dos ensayos prospectivos de fase III en curso (NCT02089100, NCT02364557) están evaluando el papel de la ablación local de metástasis (radioterapia corporal estereotáctica [SBRT] o cirugía) con intención curativa en el cáncer de mama oligometastásico.

En conclusión, la LRT del tumor primario en dnMBC ya no es solo un desafío quirúrgico, sino más bien la decisión final de una junta multidisciplinaria de tumores que incluye oncólogos médicos, oncólogos radioterápicos y oncólogos quirúrgicos. Ya no se trata solo de un control locorregional, sino de una cuestión más amplia de mejorar la SG, debido al posible vínculo biológico entre el tumor primario y las metástasis. Se debe considerar un enfoque multimodal, que incluya LRT con intención curativa, para pacientes seleccionados con dnMBC, especialmente para el subconjunto de pacientes con metástasis solo en hueso.