Radioterapia pré-operatória e terapia sistêmica após cirurgia em câncer de mama metastático 'de Novo'

Cinco a oito por cento dos pacientes com câncer de mama (BC) apresentam metástases distantes no momento do diagnóstico, conhecidas como câncer de mama metastático "de novo" (dnMBC). Esses pacientes representam até 25% de todos os pacientes com MBC e tendem a ter um prognóstico mais favorável do que aqueles que recidivaram durante o acompanhamento. Dados recentes mostraram que aproximadamente 40% dos pacientes com dnMBC são submetidos a tratamento locorregional (LRT). A maioria das séries retrospectivas nas últimas duas décadas mostrou que a LRT não apenas controla a progressão locorregional, mas também contribui para a sobrevida global (OS). ) em torno de 0,60. O estudo MF07-01, um dos primeiros ensaios clínicos randomizados, mostrou que os pacientes com diagnóstico de dnMBC submetidos à LRT seguida de terapia sistêmica tiveram um benefício adicional de OS de 14% ao final dos 10 anos de acompanhamento quando comparados com pacientes que receberam apenas terapia sistêmica.

Fatores relacionados ao paciente (ou seja, idade, comorbidades), carga metastática (i.e. local e número de metástases) e mais proeminentemente a biologia do tumor são fatores importantes para decisões terapêuticas em dnMBC. Os locais metastáticos diferem de acordo com os subtipos de BC intrínsecos. Ossos e gânglios linfáticos são locais mais comuns para metástase em pacientes com BC positivo para receptores hormonais (ER, PR), enquanto metástases viscerais e cerebrais são mais comuns em BC positivo para Her2 e triplo negativo. A terapia personalizada, como terapia direcionada e imunoterapia, é baseada no perfil de IHC, características genéticas e moleculares em subtipos intrínsecos (ou seja, luminal A-like, luminal B-like Her2 negativo, luminal B-like Her2 positivo, Her2 positivo não luminal e câncer de mama basal-like). A terapia personalizada contribui para os resultados de sobrevivência.

Inibidores de aromatase (AI: anastrozol, letrozol, exemestano) com inibidores de quinase 4/6 dependentes de ciclina (CDKi: ribociclibe, palbociclibe, abemaciclibe) são o padrão de tratamento como configuração de primeira linha no câncer de mama tipo luminal Her2 negativo metastático pós-menopausa (mHN-LBC ) pacientes. Na última década, a combinação de primeira linha AI/CDKi demonstrou aumentar a sobrevida livre de progressão (PFS) e as taxas de resposta objetiva (ORR). Recentemente, os resultados atualizados do sistema operacional com um acompanhamento médio de mais de 6,5 anos foram apresentados no congresso da ESMO em setembro de 2021. Foi relatado que a combinação de ribociclibe e letrozol de primeira linha demonstrou ter uma vantagem OS significativa sobre o letrozol em mHN-2 LBC. Portanto, a combinação AI/CDKi como tratamento sistêmico de primeira linha na pós-menopausa mHN-LBC diminui significativamente as taxas de progressão e mortalidade. Na Turquia, ribociclibe e palbociclibe são opções disponíveis como CDKi. Portanto, a combinação AI/CDKi (ribociclibe/palbociclibe) também é preferida como configuração de primeira linha para mHN-LBC na pós-menopausa em nosso país.

A positividade do receptor hormonal (ER, PR) e Her2 pode diferir para locais primários e metastáticos em BC, especialmente em pacientes com recaída. As taxas de discordância (ou seja, 'conversão de positividade em negatividade' ou 'conversão de negatividade em positividade') são relatadas como 10-30% para ER, 20-50% para PR e 10-15% para Her2 em MBC recidivante, mas os dados são limitados para dnMBC. Foi relatado que a taxa total de discordância é de 27% para ER/PR e/ou Her2 entre tumor primário e locais metastáticos em MBC. Foi de 14,26% para ER/PR e 7,8% para status Her2, respectivamente. Eles avaliaram 16.703 pacientes com MBC em uma coorte ESME francesa multicêntrica da vida real em larga escala. Nesta coorte, 2.169 pacientes tiveram biópsia do tumor primário e do local metastático dentro de 6 meses após o diagnóstico de MBC, apenas 10% (n: 1.677) tiveram material de biópsia ideal para avaliação de discordância ER/PR e Her2. Levando em consideração essas altas taxas de discordância, a biópsia síncrona de tumores primários e locais metastáticos deve ser preferida em projetos de ensaios clínicos prospectivos em dnMBC. No entanto, pode não ser tão fácil e pragmático na prática diária.

Além disso, as técnicas de radioterapia (RT) melhoraram consideravelmente, permitindo que a dose de radiação se ajuste com mais precisão à forma tridimensional do tumor, permitindo assim doses de radiação muito maiores e melhor controle do tumor com menos toxicidade.

Estudos observacionais mostraram que o osso foi o local mais comum de metástase (cerca de 45% dos pacientes) e até 30% dos pacientes foram diagnosticados com metástases apenas ósseas. Para a doença oligometastática, algumas séries retrospectivas e prospectivas demonstraram que o tratamento local de todas as metástases, quando viável, foi significativamente associado com sobrevida prolongada. Pacientes com MBC oligometastático apenas ósseo tratados com radioterapia estereotáxica tiveram melhores resultados clínicos do que aqueles que tiveram metástase em outros locais. Tem sido relatado que a cirurgia local da mama foi associada a melhores resultados de sobrevida para os pacientes com apenas um envolvimento do local metastático (ou seja, osso, fígado ou pulmão), mas não para metástase apenas cerebral quando estratificaram os pacientes de acordo com os locais metastáticos distantes. Nosso grupo de estudo (ensaio BOMET) demonstrou que a LRT prolongou a sobrevida e diminuiu a recorrência locorregional em um estudo de registro mantido prospectivamente com um acompanhamento médio de 3 anos, anteriormente. O momento da cirurgia primária da mama no diagnóstico ou após o tratamento sistêmico forneceu um benefício de sobrevida semelhante à terapia sistêmica isolada em pacientes com dnMBC somente ósseo. Dois estudos prospectivos de fase III em andamento (NCT02089100, NCT02364557) estão avaliando o papel da ablação local de metástases (terapia de radiação corporal estereotáxica (SBRT) ou cirurgia) com intenção curativa no câncer de mama oligometastático.

Em conclusão, LRT do tumor primário em dnMBC não é mais apenas um desafio cirúrgico, mas mais a decisão final de um conselho de tumor multidisciplinar, incluindo oncologistas médicos, oncologistas de radiação e oncologistas cirúrgicos. Não é mais apenas uma questão de controle locorregional, mas sim uma questão mais ampla de melhorar a EO, devido à possível ligação biológica entre tumor primário e metástases. Uma abordagem multimodal, incluindo LRT com intenção curativa, deve ser considerada para pacientes selecionados com dnMBC, especialmente para o subconjunto de metastáticos apenas ósseos.