Tillägg av JSP191 (C-kit-antikropp) till icke-myeloablativ hematopoetisk celltransplantation för sicklecellssjukdom och beta-thalassemi

• INKLUSIONSKRITERIER:

Mottagare: patienter måste uppfylla en sjukdomskategori under inklusionskriterier 1 och alla kriterier 2

1. Patienter med sicklecellssjukdom med hög risk för sjukdomsrelaterad sjuklighet eller dödlighet, definierad av att de har en ändorganskada (A, B, C, D eller E) eller komplikationer som inte åtgärdas av SICKELCELLSPECIFIKA TERAPIER (F):

A. Stroke definierad som en kliniskt signifikant neurologisk händelse som åtföljs av en infarkt på cerebral MRT ELLER en onormal transkraniell dopplerundersökning (>=200 m/s); ELLER

B. Sicklecellsrelaterad njurinsufficiens definierad av en kreatininnivå >=1,5 gånger den övre normalgränsen (se tabell nedan) och njurbiopsi som överensstämmer med sicklecellsnefropati ELLER nefrotiskt syndrom ELLER kreatininclearance <60mL/min/1,73m2 för patienter <16 år eller <50 ml/min för patienter >16 år ELLER som behöver peritoneal eller hemodialys. ELLER

Ålder (år) Övre gräns för normalt serumkreatinin (mg/dl)

<= 5 0,8

5 < ålder <= 10 1,0

10 < ålder <= 15 1.2

> 15 1.3

C. Tricuspid regurgitant jethastighet (TRV) på >=2,5 m/s hos patienter >=18 år minst 3 veckor efter en vaso-ocklusiv kris; ELLER

D. Återkommande trikorporal priapism definierad som minst två episoder av en erektion som varar >=4 timmar som involverar corpora cavernosa och corpus spongiosa; ELLER

E. Sickle-hepatopati definierad som ANTINGEN ferritin >1000mcg/L ELLER direkt bilirubin >0,4 mg/dL vid baslinjen hos patienter >18 år; ELLER

F. Någon av nedanstående komplikationer:

Komplikation - Kvalificerad för HSCT

• Vaso-ocklusiva kriser - Mer än 1 sjukhusinläggning per år under en terapeutisk dos av sicklecellsbehandling/medicinering
• Akut bröstsyndrom (ACS) - All ACS under sicklecellsbehandling/medicinering
• Osteonekros i 2 eller fler leder- Och på sicklecellsbehandling/medicinering där det totala hemoglobinet ökar med mindre än 1 g/dL eller fostrets hemoglobin ökar <2,5 gånger baslinjenivån
• Alloimmunisering av röda blodkroppar - Total hemoglobinökning <1 g/dL vid terapeutiska doser av sicklecellsbehandling/medicinering

Patienter med beta-talassemi som har grad 2 eller 3 järnöverskott, bestämt av närvaron av 2 eller fler av följande:

• portalfibros genom leverbiopsi
• otillräcklig kelationshistoria (definierad som misslyckande med att upprätthålla adekvat överensstämmelse med kelation med deferoxamin initierad inom 18 månader efter den första transfusionen och administrerad subkutant i 8-10 timmar minst 5 dagar varje vecka)

• hepatomegali större än 2 cm under den kostokondrala marginalen eller genom andra avbildningsskanningar

  2. Icke sjukdomsspecifik

  • Åldrar >=4 år (>=18 år för fas 1-delen av studien)
  • 6/6 HLA-matchad familjegivare tillgänglig
  • Förmåga att förstå och villig att underteckna ett informerat samtycke, samtycke från minderåriga
  • Negativt serum eller urin -HCG, när tillämpligt
  • Gå med på att använda preventivmedel under hela studien och 12 månader efter infusion av läkemedel.
• Kvinnliga försökspersoner måste gå med på att använda en medicinskt godtagbar preventivmetod såsom oralt preventivmedel, intrauterin enhet, barriär och spermiedödande medel, eller preventivmedelsimplantat/injektion från start av screening till 12 månader efter infusion av läkemedel.

• Manliga försökspersoner måste gå med på att använda effektiva preventivmedel (inklusive kondomer) från start av screening till 12 månader efter infusion av läkemedel.

  3. Patienter och förmåga att samtycka

  • Försökspersonen ger informerat samtycke innan studieprocedurer påbörjas.

  • Försökspersonen förstår och samtycker till att följa planerade studieprocedurer.

    4. Donator

Fullt matchade humana leukocytantigen (HLA) donatorer vid A, B, C och DR loci (8 av 8 eller 10 av 10) är avsedda för denna studie. Donatorer 4 år eller äldre och >=20 kg, berättigade att donera hematopoetiska stamceller, som dessutom är villiga att donera blod för forskning är berättigade till denna studie. Donatorer kommer att utvärderas i enlighet med befintliga NIH-standardpolicyer och -procedurer för att fastställa berättigande och lämplighet för klinisk donation. Observera att deltagande i denna studie erbjuds alla kvalificerade donatorer, men är förkortad titel: CD117 Antibody in MRD HCT för betaglobinsjukdomar som inte krävs för en donator att göra en stamcellsdonation, så det är möjligt att inte alla donatorer registrerar sig på den här studien.

EXKLUSIONS KRITERIER:

Uteslutningskriterier för mottagare

• ECOG-prestandastatus på 3 eller mer, eller Lanksy-prestandastatus på <40 (se bilaga A).
• Diffusionskapacitet för kolmonoxid (DLCO) <35 % förutspådd (korrigerad för hemoglobin och alveolarvolym).
• Baslinje syremättnad på <85 % eller PaO2 <70
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion: <35 % uppskattad av ECHO
• Transaminaser >5x övre normalgräns för ålder
• Bevis på okontrollerade bakteriella, virala eller svampinfektioner (som för närvarande tar medicin och progression av kliniska symtom) inom en månad innan konditioneringsregimen påbörjas
• Stor förväntad sjukdom eller organsvikt som är oförenlig med överlevnad från PBSC-transplantation.
• Gravid eller ammande

Uteslutningskriterier för givare

• Gravid eller ammande
• Kognitivt nedsatta försökspersoner