Venetoclax och Azacitidin för behandling av terapirelaterat eller sekundärt myelodysplastiskt syndrom

Inklusionskriterier:

• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• Ålder >= 18 år vid tidpunkten för informerat samtycke. Både män och kvinnor och medlemmar av alla raser och etniska grupper kommer att inkluderas
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på =< 2
• Tidigare obehandlat behandlingsrelaterat myelodysplastiskt syndrom (t-MDS) med Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) riskkategorier Intermediär, Hög eller Mycket hög (dvs minsta IPSS-R-poäng på 3,5) och förekomst av < 20 % benmärgsblaster per benmärgsbiopsi/aspirat
• Patienter med t-MDS som definieras som patienter som tidigare har haft cancerbehandling inklusive kemoterapi och/eller strålbehandling
• Aspartataminotransferas (AST) < 3,0 x övre normalgräns (ULN) x övre normalgräns (ULN; lokalt laboratorium)
• Alaninaminotransferas (ALT) < 3,0 x ULN x ULN
• Totalt bilirubin =< 2 x ULN (förutom patienter med känt Gilberts syndrom)
• Kreatininclearance >= 30 ml/min ELLER serumkreatinin < 1,5 x ULN

• Antal vita blodkroppar (WBC) =< 10 000/uL

  • Obs: Behandling med hydroxiurea är tillåten för att sänka WBC för att nå detta inklusionskriterium. WBC bör bestämmas >= 24 timmar efter den sista dosen av hydroxiurea. Den sista dosen av hydroxiurea ska inte administreras =< 3 dagar före den första dosen av azacitidin

• Kvinnor i fertil ålder (FOCBP) måste gå med på adekvat preventivmedel (två former av preventivmedel eller abstinens) från screeningbesöket till 30 dagar efter den sista dosen av venetoclax. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare

  • FOCBP är de som inte har steriliserats kirurgiskt eller inte varit fria från mens i > 1 år utan annan medicinsk orsak
• Manliga fertila patienter som har samlag med kvinnor i fertil ålder måste gå med på att avstå från heterosexuella samlag eller låta sin partner använda två former av preventivmedel från screeningbesöket till 90 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen. De måste också avstå från spermiedonation från screeningbesöket till 90 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen

Exklusions kriterier:

• Deltagaren har tidigare fått behandling med venetoclax eller annan BH3-härmare. Obs: Tidigare understödjande vård i form av transfusioner eller tillväxtfaktorer etc. anses inte som tidigare behandling. Understödjande behandling bör avbrytas >= 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Försökspersoner kan fortsätta med orala kortikosteroider för behandling av andra tillstånd än MDS (t.ex. astma, reumatoid artrit) med en stabil daglig dos motsvarande =< 10 mg prednison under screening och studiedeltagande

• Försökspersonen har en annan diagnos än tidigare obehandlad de novo MDS med IPSS-R riskkategorier Mellan, Hög eller Mycket hög, inklusive:

  • MDS med IPSS-R riskkategorier Mycket låg eller låg (övergripande IPSS-poäng < 3)
  • MDS utvecklas från en redan existerande myeloproliferativ neoplasm (MPN)
  • MDS/MPN inklusive kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML), atypisk kronisk myeloisk leukemi (CML), juvenil myelomonocytisk leukemi (JMML) och oklassificerbar MDS/MPN
• Patienter som är lämpliga för och villiga att få intensiv kemoterapi eller berättigade att gå vidare till allogen stamcellstransplantation utan ytterligare behandling
• Deltagaren är seropositiv med humant immunbristvirus (HIV) eller har aktiv infektion med hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV). HIV-infekterade patienter på effektiv antiretroviral behandling med odetekterbar virusmängd inom 6 månader är berättigade till denna studie. För patienter med tecken på kronisk HBV-infektion måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi, om indicerat. Individer med en historia av HCV-infektion måste ha behandlats och botats. För patienter med HCV-infektion som för närvarande behandlas, är de berättigade om de har en odetekterbar HCV-virusmängd
• Kliniskt signifikant ventrikulär arytmi (t.ex. ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer eller Torsades de pointes)
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, allvarlig hjärtarytmi, hjärtinfarkt inom 6 månader före inskrivning, New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV hjärtsvikt
• Patienter med okontrollerad infektion kommer inte att registreras förrän infektionen är behandlad och under kontroll
• Överkänslighet mot något studiemedel när det administreras ensamt. Alla samtidiga tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle äventyra patientens säkerhet eller överensstämmelse med protokollet
• Alla psykiatriska sjukdomar som hindrar patienten från ett informerat samtycke
• Gravid med amning vid tidpunkten för inskrivningen
• Försökspersonen har fått allogen HSCT eller solid organtransplantation

• Patienten har en samtidig aktiv malignitet som kräver behandling eller med en förväntad livslängd på mindre än 1 år med undantag för nedan. Varje ämne med en samtidig aktiv malignitet kommer att granskas av PI för kvalificering före registrering

  • Tillräckligt behandlad in situ karcinom i livmoderhalsen
  • Tillräckligt behandlat basalcellscancer eller lokaliserat skivepitelcancer i huden
  • Asymtomatisk prostatacancer utan känd metastaserande sjukdom och utan behov av terapi

• Försökspersonen uppvisar bevis på andra kliniskt signifikanta okontrollerade tillstånd inklusive, men inte begränsat till:

  • Pågående systemisk infektion (viral, bakteriell eller svamp)
  • Akut lunginflammation
  • Febril neutropeni
• Försökspersonen har fått starka eller måttliga CYP3A-inducerare inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet
• Försökspersonen har fått starka eller måttliga CYP3A-hämmare inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet

• Försökspersonen har konsumerat ett eller flera av följande inom 3 dagar före den första dosen av studieläkemedlet:

  • Grapefrukt eller grapefruktprodukter
  • Sevilla apelsiner (inklusive marmelad som innehåller Sevilla apelsiner)
  • Stjärnfrukt (carambola)
• Personen har ett malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som utesluter en enteral administreringsväg
• Försökspersonen har tidigare haft en kardiovaskulär, endokrinologisk, hepatisk, immunologisk metabolisk, neurologisk, psykiatrisk, lung-, njursjukdom eller något annat tillstånd som enligt utredarens åsikt skulle negativt påverka hans/hennes deltagande i denna studie eller tolkning av studieresultaten
• Försökspersonen har fått ett levande försvagat vaccin inom 4 veckor före den första dosen av studieläkemedlet