Venetoclax a azacitidin pro léčbu terapií souvisejícího nebo sekundárního myelodysplastického syndromu

Kritéria pro zařazení:

• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Věk >= 18 let v době informovaného souhlasu. Budou zahrnuti muži i ženy a příslušníci všech ras a etnických skupin
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Dříve neléčený myelodysplastický syndrom (t-MDS) s rizikovými kategoriemi Revidovaného mezinárodního prognostického skórovacího systému (IPSS-R) Střední, Vysoké nebo Velmi vysoké (tj. minimální skóre IPSS-R 3,5) a přítomnost < 20 % blastů v kostní dřeni na biopsii/aspirát kostní dřeně
• Pacienti s t-MDS, který je definován jako pacienti, kteří podstoupili předchozí protinádorovou léčbu včetně chemoterapie a/nebo radiační terapie
• Aspartátaminotransferáza (AST) < 3,0 x horní hranice normy (ULN) x horní hranice normy (ULN; místní laboratoř)
• Alaninaminotransferáza (ALT) < 3,0 x ULN x ULN
• Celkový bilirubin = < 2 x ULN (kromě pacientů se známým Gilbertovým syndromem)
• Clearance kreatininu >= 30 ml/min NEBO sérový kreatinin < 1,5 x ULN

• Počet bílých krvinek (WBC) =< 10 000/ul

  • Poznámka: Léčba hydroxymočovinou je povolena ke snížení WBC k dosažení tohoto kritéria pro zařazení. Počet bílých krvinek by měl být stanoven >= 24 hodin po poslední dávce hydroxymočoviny. Poslední dávka hydroxymočoviny by neměla být podána =< 3 dny před první dávkou azacitidinu

• Ženy ve fertilním věku (FOCBP) musí souhlasit s adekvátní antikoncepcí (2 formy antikoncepce nebo abstinence) od screeningové návštěvy do 30 dnů po poslední dávce venetoklaxu. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře

  • FOCBP jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nebyly bez menstruace déle než 1 rok bez alternativní lékařské příčiny
• Muži ve fertilním věku, kteří mají pohlavní styk se ženami ve fertilním věku, musí souhlasit s tím, že se zdrží heterosexuálního styku nebo že jejich partnerka bude od screeningové návštěvy do 90 dnů po poslední dávce studované léčby používat 2 formy antikoncepce. Musí se také zdržet darování spermatu ze screeningové návštěvy do 90 dnů po poslední dávce studijní léčby

Kritéria vyloučení:

• Účastník byl předtím léčen venetoklaxem nebo jiným mimetikem BH3. Poznámka: Předchozí podpůrná péče ve formě transfuzí nebo růstových faktorů apod. se nepovažuje za předchozí terapii. Podpůrná léčba by měla být přerušena >= 14 dní před první dávkou studovaného léku. Subjekty mohou pokračovat v podávání perorálních kortikosteroidů pro léčbu jiných stavů než MDS (např. astma, revmatoidní artritida) ve stabilní denní dávce ekvivalentní =< 10 mg prednisonu během screeningu a účasti ve studii

• Subjekt má jinou diagnózu než dříve neléčený de novo MDS s kategoriemi rizika IPSS-R střední, vysoké nebo velmi vysoké, včetně:

  • MDS s kategoriemi rizika IPSS-R Velmi nízké nebo nízké (celkové skóre IPSS < 3)
  • MDS vyvíjející se z již existujícího myeloproliferativního novotvaru (MPN)
  • MDS/MPN včetně chronické myelomonocytární leukémie (CMML), atypické chronické myeloidní leukémie (CML), juvenilní myelomonocytární leukémie (JMML) a neklasifikovatelné MDS/MPN
• Pacienti, kteří jsou vhodní a ochotní podstoupit intenzivní chemoterapii nebo způsobilí přistoupit k alogenní transplantaci kmenových buněk bez další terapie
• Účastník je séropozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo má aktivní infekci virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV). Do této studie jsou vhodní pacienti infikovaní HIV na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží během 6 měsíců. U pacientů s prokázanou chronickou infekcí HBV musí být virová zátěž HBV nedetekovatelná při supresivní léčbě, pokud je indikována. Jedinci s infekcí HCV v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV
• Klinicky významná ventrikulární arytmie (např. komorová tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo torsades de pointes)
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, závažné srdeční arytmie, infarktu myokardu během 6 měsíců před zařazením do studie, srdečního selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA)
• Pacienti s nekontrolovanou infekcí nebudou zařazeni, dokud nebude infekce léčena a pod kontrolou
• Hypersenzitivita na kteroukoli zkoumanou látku při samostatném podávání. Jakýkoli souběžný stav, který by podle názoru zkoušejícího ohrozil bezpečnost pacienta nebo dodržování protokolu
• Jakékoli psychiatrické onemocnění, které pacientovi brání v procesu informovaného souhlasu
• Těhotné kojení v době zápisu
• Subjekt podstoupil alogenní HSCT nebo transplantaci pevných orgánů

• Subjekt má souběžnou aktivní malignitu vyžadující léčbu nebo s očekávanou délkou života kratší než 1 rok s výjimkou níže uvedenou. Jakýkoli subjekt se souběžným aktivním maligním onemocněním bude před zařazením zkontrolován PI z hlediska způsobilosti.

  • Adekvátně léčený in situ karcinom děložního čípku
  • Adekvátně léčený bazocelulární karcinom nebo lokalizovaný spinocelulární karcinom kůže
  • Asymptomatický karcinom prostaty bez známého metastatického onemocnění a bez nutnosti terapie

• Subjekt vykazuje známky jiného klinicky významného nekontrolovaného stavu (stavů), včetně, ale bez omezení na:

  • Probíhající systémová infekce (virová, bakteriální nebo plísňová)
  • Akutní zápal plic
  • Febrilní neutropenie
• Subjekt dostal silné nebo středně silné induktory CYP3A během 7 dnů před první dávkou studovaného léku
• Subjekt dostal silné nebo středně silné inhibitory CYP3A během 7 dnů před první dávkou studovaného léku

• Subjekt zkonzumoval jednu nebo více z následujících látek během 3 dnů před první dávkou studovaného léku:

  • Grapefruit nebo výrobky z grapefruitu
  • Sevillské pomeranče (včetně marmelády obsahující sevillské pomeranče)
  • Hvězdné ovoce (karambola)
• Subjekt má malabsorpční syndrom nebo jiný stav, který vylučuje enterální cestu podání
• Subjekt má v anamnéze kardiovaskulární, endokrinologické, jaterní, imunologické metabolické, neurologické, psychiatrické, plicní, ledvinové onemocnění nebo jakýkoli jiný stav, který by podle názoru zkoušejícího mohl nepříznivě ovlivnit jeho/její účast v této studii nebo interpretaci výsledků studie
• Subjekt dostal živou atenuovanou vakcínu během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku