Venetoclax és azacitidin a terápiával összefüggő vagy másodlagos myelodysplasiás szindróma kezelésére

Bevételi kritériumok:

• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot
• Életkor >= 18 év a tájékozott beleegyezés időpontjában. Férfiak és nők, valamint valamennyi faj és etnikai csoport tagjai egyaránt szerepelni fognak
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye =< 2
• Korábban kezeletlen, terápiával kapcsolatos mielodiszpláziás szindróma (t-MDS), a felülvizsgált nemzetközi prognosztikus pontozási rendszer (IPSS-R) kockázati kategóriái közepes, magas vagy nagyon magas (azaz a minimális IPSS-R pontszám 3,5) és a csontvelő-blasztok < 20%-a. csontvelő biopsziánként/aspirátumonként
• t-MDS-ben szenvedő betegek, akik korábban rákellenes kezelésben részesültek, beleértve a kemoterápiát és/vagy sugárterápiát
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) < 3,0 x a normál felső határa (ULN) x a normál felső határa (ULN; helyi laboratórium)
• Alanin aminotranszferáz (ALT) < 3,0 x ULN x ULN
• Összes bilirubin = < 2 x ULN (kivéve az ismert Gilbert-szindrómás betegeket)
• Kreatinin clearance >= 30 ml/perc VAGY szérum kreatinin < 1,5-szerese a felső határértéknek

• Fehérvérsejtszám (WBC) = < 10 000/uL

  • Megjegyzés: A hidroxi-karbamiddal végzett kezelés csökkentheti a WBC-t, hogy elérje ezt a felvételi feltételt. A WBC-t >= 24 órával a hidroxi-karbamid utolsó adagja után kell meghatározni. Az utolsó adag hidroxi-karbamidot nem szabad beadni = < 3 nappal az azacitidin első adagja előtt

• A fogamzóképes korú nőknek (FOCBP) bele kell egyezniük a megfelelő fogamzásgátlásba (a fogamzásgátlás két formája vagy az absztinencia) a szűrővizsgálattól az utolsó venetoklax adag beadását követő 30 napig. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.

  • A FOCBP azok, akiket nem sterilizáltak műtéti úton, vagy akiknek több mint 1 éve nem volt menstruációja alternatív orvosi ok nélkül.
• A fogamzóképes korú férfibetegeknek, akik fogamzóképes korú nővel érintkeznek, bele kell állapodniuk a heteroszexuális érintkezéstől, vagy partnerüknek kétféle fogamzásgátlási módot kell használniuk a szűrővizsgálattól a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 90 napig. Tartózkodniuk kell továbbá a sperma adományozásától a szűrési látogatástól kezdve a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 90 napig

Kizárási kritériumok:

• A résztvevő előzetesen Venetoclax-szal vagy más BH3-utánzóval kezelt. Megjegyzés: A transzfúzió vagy növekedési faktorok stb. formájában nyújtott előzetes szupportív ellátás nem tekinthető előzetes kezelésnek. A szupportív kezelést a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt >= 14 nappal fel kell függeszteni. Az alanyok folytathatják az orális kortikoszteroidok szedését az MDS-től eltérő állapotok (pl. asztma, reumás ízületi gyulladás) kezelésére =<10 mg prednizonnak megfelelő, stabil napi dózisban a szűrés és a vizsgálatban való részvétel során.

• Az alanynak a korábban nem kezelt de novo MDS-től eltérő diagnózisa van, IPSS-R kockázati kategóriákkal: Közepes, Magas vagy Nagyon magas, beleértve:

  • MDS IPSS-R kockázati kategóriákkal nagyon alacsony vagy alacsony (összesített IPSS pontszám < 3)
  • Már létező mieloproliferatív neoplazmából (MPN) fejlődő MDS
  • MDS/MPN, beleértve a krónikus myelomonocytás leukémiát (CMML), az atipikus krónikus mieloid leukémiát (CML), a juvenilis myelomonocytás leukémiát (JMML) és a nem besorolható MDS/MPN-t
• Olyan betegek, akik alkalmasak és hajlandóak intenzív kemoterápiára, vagy további terápia nélkül allogén őssejt-transzplantációra alkalmasak
• A résztvevő szeropozitív humán immundeficiencia vírussal (HIV) vagy aktív hepatitis B vírussal (HBV) vagy hepatitis C vírussal (HCV) fertőzött. Azok a HIV-fertőzött betegek, akik 6 hónapon belül nem észlelhető vírusterheléssel hatékony antiretrovirális terápiában részesülnek, jogosultak a vizsgálatra. Azoknál a betegeknél, akiknél a krónikus HBV-fertőzés bizonyítéka van, a HBV-vírusterhelésnek nem kell kimutathatónak lennie szuppresszív kezelés során, ha indokolt. Azokat a személyeket, akiknek a kórtörténetében HCV-fertőzés szerepel, kezelniük és meg kell gyógyulniuk. A jelenleg kezelés alatt álló HCV-fertőzésben szenvedő betegek jogosultak, ha nem észlelhető HCV-vírusterhelésük
• Klinikailag jelentős kamrai aritmia (pl. kamrai tachycardia, kamrai fibrilláció vagy Torsades de pointes)
• Kontrollálatlan interkurrens betegség, beleértve, de nem kizárólagosan a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, instabil angina pectorist, súlyos szívritmuszavart, szívinfarktust a felvételt megelőző 6 hónapon belül, New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztályú szívelégtelenséget
• A kontrollálatlan fertőzésben szenvedő betegeket addig nem veszik fel, amíg a fertőzést nem kezelik és kontroll alatt tartják
• Bármely vizsgálati szerrel szembeni túlérzékenység önmagában történő alkalmazás esetén. Minden olyan egyidejű állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetné a beteg biztonságát vagy a protokoll betartását
• Bármilyen pszichiátriai betegség, amely megakadályozza a beteget a tájékozott beleegyezési eljárásban
• A beiratkozáskor szoptató terhes
• Az alany allogén HSCT vagy szilárd szervátültetésen esett át

• Az alany egyidejűleg kezelést igénylő aktív rosszindulatú daganata van, vagy a várható élettartam kevesebb, mint 1 év, az alábbiak kivételével. Az egyidejűleg aktív rosszindulatú daganatban szenvedő alanyok alkalmasságát a PI felülvizsgálja a beiratkozás előtt

  • Megfelelően kezelt méhnyak in situ karcinóma
  • Megfelelően kezelt bazálissejtes karcinóma vagy lokalizált bőrlaphámrák
  • Tünetmentes prosztatarák ismert áttétes betegség nélkül, és nincs szükség terápiára

• Az alany egyéb klinikailag jelentős, nem kontrollált állapot(ok)ra utal, beleértve, de nem kizárólagosan:

  • Folyamatos szisztémás fertőzés (vírusos, bakteriális vagy gombás)
  • Akut tüdőgyulladás
  • Lázas neutropenia
• Az alany erős vagy mérsékelt CYP3A-induktorokat kapott a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 7 napon belül
• Az alany erős vagy mérsékelt CYP3A inhibitorokat kapott a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 7 napon belül

• Az alany az alábbiak közül egyet vagy többet fogyasztott a vizsgálati gyógyszer első adagja előtti 3 napon belül:

  • Grapefruit vagy grapefruit termékek
  • Sevillai narancs (beleértve a sevillai narancsot tartalmazó lekvárt is)
  • Csillaggyümölcs (karambola)
• Az alany malabszorpciós szindrómában vagy más olyan állapotban szenved, amely kizárja az enterális beadási módot
• Az alanynak szív- és érrendszeri, endokrinológiai, máj-, immunológiai anyagcsere-, neurológiai, pszichiátriai, tüdő-, vesebetegsége vagy bármely más olyan állapota van, amely a vizsgáló véleménye szerint hátrányosan befolyásolná a vizsgálatban való részvételét vagy a vizsgálati eredmények értelmezését.
• Az alany élő attenuált vakcinát kapott a vizsgálati gyógyszer első dózisa előtt 4 héten belül