Venetoclax e Azacitidina per il trattamento della sindrome mielodisplastica correlata alla terapia o secondaria

Criterio di inclusione:

• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• Età >= 18 anni al momento del consenso informato. Saranno inclusi sia uomini che donne e membri di tutte le razze e gruppi etnici
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Sindrome mielodisplastica (t-MDS) correlata a terapia non trattata in precedenza con categorie di rischio IPSS-R (Revisioned International Prognostic Scoring System) intermedio, alto o molto alto (cioè punteggio IPSS-R minimo di 3,5) e presenza di < 20% di blasti midollari per biopsia/aspirato del midollo osseo
• Pazienti con t-MDS che è definito come pazienti che hanno avuto una precedente terapia antitumorale inclusa la chemioterapia e/o la radioterapia
• Aspartato aminotransferasi (AST) < 3,0 x limite superiore della norma (ULN) x limite superiore della norma (ULN; laboratorio locale)
• Alanina aminotransferasi (ALT) < 3,0 x ULN x ULN
• Bilirubina totale = < 2 x ULN (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert nota)
• Clearance della creatinina >= 30 ml/min OPPURE creatinina sierica < 1,5 volte l'ULN

• Conta dei globuli bianchi (WBC) = < 10.000/uL

  • Nota: il trattamento con idrossiurea è consentito per abbassare i globuli bianchi per raggiungere questo criterio di inclusione. I globuli bianchi devono essere determinati >= 24 ore dopo l'ultima dose di idrossiurea. L'ultima dose di idrossiurea non deve essere somministrata =< 3 giorni prima della prima dose di azacitidina

• Le donne in età fertile (FOCBP) devono accettare un'adeguata contraccezione (2 forme di contraccezione o astinenza) dalla visita di screening fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di venetoclax. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante

  • FOCBP sono coloro che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o non sono stati liberi dalle mestruazioni per> 1 anno senza una causa medica alternativa
• I pazienti di sesso maschile in età fertile che hanno rapporti con donne in età fertile devono accettare di astenersi da rapporti eterosessuali o fare in modo che il proprio partner utilizzi 2 forme di contraccezione dalla visita di screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Devono inoltre astenersi dalla donazione di sperma dalla visita di screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio

Criteri di esclusione:

• - Il partecipante ha ricevuto una terapia precedente con un venetoclax o altro mimetico BH3. Nota: le precedenti cure di supporto sotto forma di trasfusioni o fattori di crescita, ecc., non sono considerate terapie precedenti. La terapia di supporto deve essere interrotta >= 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. I soggetti possono continuare i corticosteroidi orali per la gestione di condizioni diverse da MDS (ad esempio, asma, artrite reumatoide) a una dose giornaliera stabile equivalente a =<10 mg di prednisone durante lo screening e la partecipazione allo studio

• Il soggetto ha una diagnosi diversa da MDS de novo precedentemente non trattata con categorie di rischio IPSS-R Intermedio, Alto o Molto alto, tra cui:

  • MDS con categorie di rischio IPSS-R molto basso o basso (punteggio complessivo IPSS < 3)
  • MDS che evolve da una preesistente neoplasia mieloproliferativa (MPN)
  • MDS/MPN incluse leucemia mielomonocitica cronica (CMML), leucemia mieloide cronica atipica (LMC), leucemia mielomonocitica giovanile (JMML) e MDS/MPN non classificabili
• Pazienti idonei e disposti a ricevere chemioterapia intensiva o idonei a procedere al trapianto di cellule staminali allogeniche senza terapia aggiuntiva
• Il partecipante è sieropositivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o ha un'infezione attiva con il virus dell'epatite B (HBV) o il virus dell'epatite C (HCV). I pazienti con infezione da HIV in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono eleggibili per questo studio. Per i pazienti con evidenza di infezione cronica da HBV, la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile con la terapia soppressiva, se indicata. Gli individui con una storia di infezione da HCV devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno una carica virale HCV non rilevabile
• Aritmia ventricolare clinicamente significativa (ad esempio, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o torsione di punta)
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca grave, infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti l'arruolamento, insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA)
• I pazienti con infezione incontrollata non verranno arruolati fino a quando l'infezione non sarà trattata e sotto controllo
• Ipersensibilità a qualsiasi agente dello studio se somministrato da solo. Qualsiasi condizione concomitante che, secondo l'opinione dello sperimentatore, metterebbe a repentaglio la sicurezza del paziente o il rispetto del protocollo
• Qualsiasi malattia psichiatrica che impedisce al paziente di elaborare il consenso informato
• Gravidanza o allattamento al momento dell'iscrizione
• - Il soggetto ha ricevuto trapianto allogenico o trapianto di organi solidi

• - Il soggetto ha un tumore maligno attivo concomitante che richiede un trattamento o con un'aspettativa di vita prevista inferiore a 1 anno, ad eccezione di quanto riportato di seguito. Qualsiasi soggetto con un tumore maligno attivo concomitante sarà esaminato dal PI per l'idoneità prima dell'arruolamento

  • Carcinoma in situ adeguatamente trattato della cervice uterina
  • Carcinoma basocellulare adeguatamente trattato o carcinoma a cellule squamose localizzato della pelle
  • Carcinoma prostatico asintomatico senza malattia metastatica nota e senza necessità di terapia

• Il soggetto mostra evidenza di altre condizioni non controllate clinicamente significative incluse, ma non limitate a:

  • Infezione sistemica in corso (virale, batterica o fungina)
  • Polmonite acuta
  • Neutropenia febbrile
• - Il soggetto ha ricevuto induttori del CYP3A forti o moderati entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
• - Il soggetto ha ricevuto inibitori forti o moderati del CYP3A entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio

• Il soggetto ha consumato uno o più dei seguenti nei 3 giorni precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio:

  • Pompelmo o prodotti a base di pompelmo
  • Arance di Siviglia (compresa la marmellata contenente arance di Siviglia)
  • carambola (carambola)
• Il soggetto ha una sindrome da malassorbimento o un'altra condizione che preclude una via di somministrazione enterale
• Il soggetto ha una storia di una malattia cardiovascolare, endocrinologica, epatica, metabolica immunologica, neurologica, psichiatrica, polmonare, renale o qualsiasi altra condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, influirebbe negativamente sulla sua partecipazione a questo studio o interpretazione dei risultati dello studio
• - Il soggetto ha ricevuto un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio