Венетоклакс и азацитидин для лечения связанного с терапией или вторичного миелодиспластического синдрома

Критерии включения:

• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Возраст >= 18 лет на момент информированного согласия. Будут включены как мужчины, так и женщины, а также представители всех рас и этнических групп.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) =< 2
• Ранее нелеченный миелодиспластический синдром (t-MDS), связанный с терапией, с категориями риска по пересмотренной международной прогностической системе оценки (IPSS-R) промежуточный, высокий или очень высокий (т. е. минимальный балл IPSS-R 3,5) и наличие < 20% бластов костного мозга на биопсию/аспират костного мозга
• Пациенты с t-MDS, который определяется как пациенты, ранее проходившие противораковую терапию, включая химиотерапию и/или лучевую терапию.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) <3,0 x верхняя граница нормы (ВГН) x верхняя граница нормы (ВГН; местная лаборатория)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) < 3,0 x ВГН x ВГН
• Общий билирубин = < 2 x ULN (за исключением пациентов с известным синдромом Жильбера)
• Клиренс креатинина >= 30 мл/мин ИЛИ креатинин сыворотки < 1,5 x ВГН

• Количество лейкоцитов (WBC) = < 10 000/мкл

  • Примечание. Лечение гидроксимочевиной позволяет снизить количество лейкоцитов для достижения этого критерия включения. Лейкоциты следует определять >= 24 часов после последней дозы гидроксимочевины. Последнюю дозу гидроксимочевины не следует вводить =< 3 дней до первой дозы азацитидина.

• Женщины детородного возраста (FOCBP) должны согласиться на адекватную контрацепцию (2 формы контрацепции или воздержание) с момента скринингового визита до 30 дней после последней дозы венетоклакса. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

  • FOCBP - это те, кто не был хирургически стерилизован или у которых не было менструаций в течение > 1 года без альтернативной медицинской причины.
• Пациенты мужского пола детородного возраста, вступающие в половую связь с женщинами детородного возраста, должны дать согласие на воздержание от гетеросексуальных контактов или на то, чтобы их партнер использовал 2 формы контрацепции с момента скринингового визита до 90 дней после последней дозы исследуемого препарата. Они также должны воздерживаться от донорства спермы с момента визита для скрининга до 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• Участник ранее проходил терапию венетоклаксом или другим миметиком BH3. Примечание. Предшествующая поддерживающая терапия в виде переливаний или факторов роста и т. д. не считается предшествующей терапией. Поддерживающую терапию следует прекратить >= за 14 дней до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты могут продолжать прием пероральных кортикостероидов для лечения состояний, отличных от МДС (например, астмы, ревматоидного артрита), в стабильной суточной дозе, эквивалентной = < 10 мг преднизолона, во время скрининга и участия в исследовании.

• Субъект имеет диагноз, отличный от ранее нелеченого МДС de novo с категориями риска IPSS-R промежуточной, высокой или очень высокой, включая:

  • МДС с категориями риска IPSS-R Очень низкий или низкий (общий балл IPSS < 3)
  • МДС, развивающийся из ранее существовавшего миелопролиферативного новообразования (МПН)
  • МДС/МПН, включая хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ), атипичный хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ), ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (ЮММЛ) и неклассифицируемый МДС/МПН
• Пациенты, которые подходят и готовы пройти интенсивную химиотерапию или имеют право на аллогенную трансплантацию стволовых клеток без дополнительной терапии
• Участник серопозитивен к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) или имеет активную инфекцию вирусом гепатита В (ВГВ) или вирусом гепатита С (ВГС). Право на участие в этом испытании имеют ВИЧ-инфицированные пациенты, получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев. У пациентов с признаками хронической инфекции ВГВ вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если она показана. Лица с инфекцией ВГС в анамнезе должны пройти лечение и вылечиться. Для пациентов с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
• Клинически значимая желудочковая аритмия (например, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или пируэтная тахикардия)
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, серьезную сердечную аритмию, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование, сердечную недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
• Пациенты с неконтролируемой инфекцией не будут зачислены до тех пор, пока инфекция не будет вылечена и находится под контролем.
• Повышенная чувствительность к любому исследуемому агенту при монотерапии. Любое сопутствующее состояние, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность пациента или соблюдение протокола.
• Любое психическое заболевание, препятствующее получению пациентом информированного согласия.
• Беременность от грудного вскармливания на момент зачисления
• Субъект получил аллогенную ТГСК или трансплантацию паренхиматозных органов.

• Субъект имеет параллельное активное злокачественное новообразование, требующее лечения, или с ожидаемой продолжительностью жизни менее 1 года, за исключением нижеследующего. Любой субъект с одновременным активным злокачественным новообразованием будет рассмотрен PI на соответствие требованиям до регистрации.

  • Адекватно леченный in situ рак шейки матки
  • Адекватно пролеченная базально-клеточная карцинома или локализованная плоскоклеточная карцинома кожи
  • Бессимптомный рак предстательной железы без известных метастазов и без необходимости терапии

• Субъект проявляет признаки другого клинически значимого неконтролируемого состояния, включая, но не ограничиваясь:

  • Текущая системная инфекция (вирусная, бактериальная или грибковая)
  • Острая пневмония
  • Фебрильная нейтропения
• Субъект получал сильные или умеренные индукторы CYP3A в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Субъект получал сильные или умеренные ингибиторы CYP3A в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.

• Субъект употребил один или несколько из следующих продуктов в течение 3 дней до первой дозы исследуемого препарата:

  • Грейпфрут или продукты из грейпфрута
  • Апельсины севильи (включая мармелад, содержащий апельсины севильи)
  • Звездный фрукт (карамбола)
• У субъекта синдром мальабсорбции или другое состояние, препятствующее энтеральному пути введения.
• Субъект имеет в анамнезе сердечно-сосудистые, эндокринологические, печеночные, иммунологические, метаболические, неврологические, психические, легочные, почечные заболевания или любые другие заболевания, которые, по мнению исследователя, могут неблагоприятно повлиять на его/ее участие в этом исследовании или интерпретацию результатов исследования.
• Субъект получил живую аттенуированную вакцину в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.