Venetoclax en Azacitidine voor de behandeling van therapiegerelateerd of secundair myelodysplastisch syndroom

Inclusiecriteria:

• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• Leeftijd >= 18 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming. Zowel mannen als vrouwen en leden van alle rassen en etnische groepen zullen worden opgenomen
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van =< 2
• Eerder onbehandeld therapiegerelateerd myelodysplastisch syndroom (t-MDS) met Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) risicocategorieën Gemiddeld, Hoog of Zeer Hoog (d.w.z. minimale IPSS-R-score van 3,5) en aanwezigheid van < 20% beenmergblasten per beenmergbiopsie/aspiraat
• Patiënten met t-MDS, gedefinieerd als patiënten die eerder antikankertherapie hebben ondergaan, waaronder chemotherapie en/of bestralingstherapie
• Aspartaataminotransferase (AST) < 3,0 x bovengrens van normaal (ULN) x bovengrens van normaal (ULN; lokaal laboratorium)
• Alanine-aminotransferase (ALAT) < 3,0 x ULN x ULN
• Totaal bilirubine =< 2 x ULN (behalve voor patiënten met bekend syndroom van Gilbert)
• Creatinineklaring >= 30 ml/min OF serumcreatinine < 1,5 x de ULN

• Aantal witte bloedcellen (WBC) =< 10.000/uL

  • Opmerking: Behandeling met hydroxyurea is toegestaan ​​om de WBC te verlagen om dit inclusiecriterium te bereiken. De WBC moet >= 24 uur na de laatste dosis hydroxyurea worden bepaald. De laatste dosis hydroxyurea mag niet worden toegediend =< 3 dagen voorafgaand aan de eerste dosis azacitidine

• Vrouwen die zwanger kunnen worden (FOCBP) moeten instemmen met adequate anticonceptie (2 vormen van anticonceptie of onthouding) vanaf het screeningsbezoek tot 30 dagen na de laatste dosis venetoclax. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.

  • FOCBP zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet meer dan 1 jaar vrij zijn geweest van menstruatie zonder een alternatieve medische oorzaak
• Mannelijke patiënten die zwanger kunnen worden en geslachtsgemeenschap hebben met vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen zich te onthouden van heteroseksuele omgang of hun partner 2 vormen van anticonceptie te laten gebruiken vanaf het screeningsbezoek tot 90 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Ze moeten zich ook onthouden van spermadonatie vanaf het screeningsbezoek tot 90 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemer is eerder behandeld met een venetoclax of een ander BH3-mimeticum. Opmerking: Voorafgaande ondersteunende zorg in de vorm van transfusies of groeifactoren enz. wordt niet beschouwd als voorafgaande therapie. Ondersteunende zorg moet >= 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel worden gestaakt. Proefpersonen kunnen orale corticosteroïden blijven gebruiken voor de behandeling van andere aandoeningen dan MDS (bijv. Astma, reumatoïde artritis) met een stabiele dagelijkse dosis gelijk aan =< 10 mg prednison tijdens screening en studiedeelname

• Proefpersoon heeft een andere diagnose dan eerder onbehandeld de novo MDS met IPSS-R-risicocategorieën Gemiddeld, Hoog of Zeer Hoog, waaronder:

  • MDS met IPSS-R-risicocategorieën Zeer laag of Laag (totale IPSS-score < 3)
  • MDS evolueert van een reeds bestaand myeloproliferatief neoplasma (MPN)
  • MDS/MPN inclusief chronische myelomonocytaire leukemie (CMML), atypische chronische myeloïde leukemie (CML), juveniele myelomonocytaire leukemie (JMML) en niet-classificeerbare MDS/MPN
• Patiënten die geschikt zijn voor en bereid zijn om intensieve chemotherapie te ondergaan of die in aanmerking komen voor een allogene stamceltransplantatie zonder aanvullende therapie
• Deelnemer is seropositief met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of heeft een actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV). HIV-geïnfecteerde patiënten die binnen 6 maanden effectieve antiretrovirale therapie ondergaan met een niet-detecteerbare virale lading, komen in aanmerking voor deze studie. Voor patiënten met aanwijzingen voor een chronische HBV-infectie moet de HBV-virale belasting niet detecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd. Personen met een voorgeschiedenis van HCV-infectie moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben
• Klinisch significante ventriculaire aritmie (bijv. ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie of torsades de pointes)
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte waaronder, maar niet beperkt tot, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, ernstige hartritmestoornissen, myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving, New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV hartfalen
• Patiënten met een ongecontroleerde infectie worden pas ingeschreven als de infectie is behandeld en onder controle is
• Overgevoeligheid voor elk onderzoeksmiddel wanneer het alleen wordt toegediend. Elke gelijktijdige aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de patiënt of de naleving van het protocol in gevaar zou kunnen brengen
• Elke psychiatrische ziekte die de patiënt verhindert om geïnformeerde toestemming te vragen
• Zwanger van borstvoeding op het moment van inschrijving
• Proefpersoon heeft allogene HSCT of solide orgaantransplantatie ondergaan

• Proefpersoon heeft een gelijktijdige actieve maligniteit die behandeling vereist of met een verwachte levensverwachting van minder dan 1 jaar, met uitzondering van hieronder. Elke proefpersoon met een gelijktijdige actieve maligniteit zal voorafgaand aan de inschrijving door de PI worden beoordeeld op geschiktheid

  • Adequaat behandeld in situ carcinoom van de cervix uteri
  • Adequaat behandeld basaalcelcarcinoom of gelokaliseerd plaveiselcelcarcinoom van de huid
  • Asymptomatische prostaatkanker zonder bekende uitgezaaide ziekte en zonder noodzaak van therapie

• Proefpersoon vertoont bewijs van andere klinisch significante ongecontroleerde aandoening(en), waaronder, maar niet beperkt tot:

  • Aanhoudende systemische infectie (viraal, bacterieel of schimmel)
  • Acute longontsteking
  • Febriele neutropenie
• De proefpersoon heeft binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel sterke of matige CYP3A-inductoren gekregen
• De proefpersoon heeft binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel sterke of matige CYP3A-remmers gekregen

• Proefpersoon heeft binnen 3 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel een of meer van de volgende middelen ingenomen:

  • Grapefruit of grapefruitproducten
  • Sevilla-sinaasappelen (inclusief marmelade met Sevilla-sinaasappelen)
  • Stervrucht (carambola)
• De patiënt heeft een malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die een enterale toedieningsweg verhindert
• Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van een cardiovasculaire, endocrinologische, hepatische, immunologische, metabolische, neurologische, psychiatrische, long-, nierziekte of een andere aandoening die naar de mening van de onderzoeker zijn/haar deelname aan dit onderzoek of de interpretatie van de onderzoeksresultaten nadelig zou beïnvloeden
• De proefpersoon heeft binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend verzwakt vaccin gekregen