Venetoclax og Azacitidine for behandling av terapirelatert eller sekundært myelodysplastisk syndrom

Inklusjonskriterier:

• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• Alder >= 18 år på tidspunktet for informert samtykke. Både menn og kvinner og medlemmer av alle raser og etniske grupper vil bli inkludert
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på =< 2
• Tidligere ubehandlet terapirelatert myelodysplastisk syndrom (t-MDS) med Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) risikokategorier Middels, høy eller svært høy (dvs. minimum IPSS-R-skåre på 3,5) og tilstedeværelse av < 20 % benmargseksplosjon per benmargsbiopsi/aspirat
• Pasienter med t-MDS som er definert som pasienter som tidligere har hatt anti-kreftbehandling inkludert kjemoterapi og/eller strålebehandling
• Aspartataminotransferase (AST) < 3,0 x øvre normalgrense (ULN) x øvre normalgrense (ULN; lokalt laboratorium)
• Alaninaminotransferase (ALT) < 3,0 x ULN x ULN
• Totalt bilirubin =< 2 x ULN (unntatt for pasienter med kjent Gilberts syndrom)
• Kreatininclearance >= 30 ml/min ELLER serumkreatinin < 1,5 x ULN

• Antall hvite blodlegemer (WBC) =< 10 000/uL

  • Merk: Behandling med hydroksyurea er tillatt for å senke WBC for å nå dette inklusjonskriteriet. WBC bør bestemmes >= 24 timer etter siste dose med hydroksyurea. Den siste dosen med hydroksyurea skal ikke gis =< 3 dager før den første dosen av azacitidin

• Kvinner i fertil alder (FOCBP) må godta adekvat prevensjon (2 former for prevensjon eller avholdenhet) fra screeningbesøket til 30 dager etter siste dose venetoclax. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart

  • FOCBP er de som ikke har blitt kirurgisk sterilisert eller ikke har vært fri for menstruasjon i > 1 år uten en alternativ medisinsk årsak
• Fertile mannlige pasienter som har samleie med kvinner i fertil alder, må samtykke i å avstå fra heterofile samleie eller få partneren til å bruke 2 former for prevensjon fra screeningbesøket til 90 dager etter siste dose av studiebehandlingen. De må også avstå fra sæddonasjon fra screeningbesøket inntil 90 dager etter siste dose av studiebehandlingen

Ekskluderingskriterier:

• Deltakeren har tidligere fått behandling med venetoklaks eller annen BH3-mimetika. Merk: Tidligere støttebehandling i form av transfusjoner eller vekstfaktorer osv. regnes ikke som tidligere behandling. Støttende behandling bør avbrytes >= 14 dager før første dose av studiemedikamentet. Pasienter kan fortsette med orale kortikosteroider for behandling av andre tilstander enn MDS (f.eks. astma, revmatoid artritt) med en stabil daglig dose tilsvarende =< 10 mg prednison under screening og studiedeltakelse

• Personen har en annen diagnose enn tidligere ubehandlet de novo MDS med IPSS-R risikokategorier Middels, Høy eller Meget høy, inkludert:

  • MDS med IPSS-R risikokategorier svært lav eller lav (samlet IPSS-score < 3)
  • MDS som utvikler seg fra en eksisterende myeloproliferativ neoplasma (MPN)
  • MDS/MPN inkludert kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML), atypisk kronisk myeloid leukemi (CML), juvenil myelomonocytisk leukemi (JMML) og uklassifiserbar MDS/MPN
• Pasienter som er egnet for og villige til å motta intensiv kjemoterapi eller kvalifisert til å gå videre til allogen stamcelletransplantasjon uten tilleggsbehandling
• Deltakeren er seropositiv med humant immunsviktvirus (HIV) eller har aktiv infeksjon med hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV). HIV-infiserte pasienter på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig viral belastning innen 6 måneder er kvalifisert for denne studien. For pasienter med tegn på kronisk HBV-infeksjon, må HBV-virusmengden være upåviselig ved suppressiv terapi, hvis indisert. Personer med en historie med HCV-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For pasienter med HCV-infeksjon som for tiden er på behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde
• Klinisk signifikant ventrikkelarytmi (f.eks. ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer eller Torsades de pointes)
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, alvorlig hjertearytmi, hjerteinfarkt innen 6 måneder før innmelding, New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvikt
• Pasienter med ukontrollert infeksjon vil ikke bli registrert før infeksjonen er behandlet og under kontroll
• Overfølsomhet overfor ethvert studiemiddel når det administreres alene. Enhver samtidig tilstand som etter etterforskerens mening vil sette pasientens sikkerhet eller overholdelse av protokollen i fare
• Enhver psykiatrisk sykdom som hindrer pasienten i å behandle informert samtykke
• Gravid med amming ved påmelding
• Personen har mottatt allogen HSCT eller solid organtransplantasjon

• Pasienten har en samtidig aktiv malignitet som krever behandling eller med forventet levealder mindre enn 1 år med unntak av nedenfor. Ethvert emne med en samtidig aktiv malignitet vil bli vurdert av PI for kvalifisering før påmelding

  • Tilstrekkelig behandlet in situ karsinom i livmorhalsen
  • Tilstrekkelig behandlet basalcellekarsinom eller lokalisert plateepitelkarsinom i huden
  • Asymptomatisk prostatakreft uten kjent metastatisk sykdom og uten behov for behandling

• Forsøkspersonen viser bevis på andre klinisk signifikante ukontrollerte tilstand(er), inkludert, men ikke begrenset til:

  • Pågående systemisk infeksjon (viral, bakteriell eller sopp)
  • Akutt lungebetennelse
  • Febril nøytropeni
• Forsøkspersonen har fått sterke eller moderate CYP3A-induktorer innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet
• Forsøkspersonen har mottatt sterke eller moderate CYP3A-hemmere innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet

• Forsøkspersonen har konsumert ett eller flere av følgende innen 3 dager før den første dosen av studiemedikamentet:

  • Grapefrukt eller grapefruktprodukter
  • Sevilla-appelsiner (inkludert marmelade som inneholder Sevilla-appelsiner)
  • Stjernefrukt (carambola)
• Personen har et malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som utelukker en enteral administrasjonsvei
• Forsøkspersonen har tidligere hatt en kardiovaskulær, endokrinologisk, lever-, immunologisk metabolsk, nevrologisk, psykiatrisk, lunge-, nyresykdom eller en hvilken som helst annen tilstand som etter etterforskerens oppfatning ville ha negativ innvirkning på hans/hennes deltakelse i denne studien eller tolkningen av studieresultatene.
• Forsøkspersonen har mottatt en levende svekket vaksine innen 4 uker før den første dosen av studiemedikamentet