Venetoclax og azacitidin til behandling af terapirelateret eller sekundært myelodysplastisk syndrom

Inklusionskriterier:

• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Alder >= 18 år på tidspunktet for informeret samtykke. Både mænd og kvinder og medlemmer af alle racer og etniske grupper vil blive inkluderet
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på =< 2
• Tidligere ubehandlet behandlingsrelateret myelodysplastisk syndrom (t-MDS) med Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) risikokategorier Mellem, Høj eller Meget høj (dvs. minimum IPSS-R-score på 3,5) og tilstedeværelse af < 20 % knoglemarvsblaster pr. knoglemarvsbiopsi/aspirat
• Patienter med t-MDS, der er defineret som patienter, der har haft tidligere anti-cancerterapi, herunder kemoterapi og/eller strålebehandling
• Aspartataminotransferase (AST) < 3,0 x øvre normalgrænse (ULN) x øvre normalgrænse (ULN; lokalt laboratorium)
• Alaninaminotransferase (ALT) < 3,0 x ULN x ULN
• Total bilirubin =< 2 x ULN (undtagen for patienter med kendt Gilberts syndrom)
• Kreatininclearance >= 30 ml/min ELLER serumkreatinin < 1,5 x ULN

• Antal hvide blodlegemer (WBC) =< 10.000/uL

  • Bemærk: Behandling med hydroxyurinstof er tilladt for at sænke WBC for at nå dette inklusionskriterium. WBC bør bestemmes >= 24 timer efter den sidste dosis hydroxyurinstof. Den sidste dosis hydroxyurinstof bør ikke administreres =< 3 dage før den første dosis azacitidin

• Kvinder i den fødedygtige alder (FOCBP) skal acceptere passende prævention (2 former for prævention eller afholdenhed) fra screeningsbesøget indtil 30 dage efter den sidste dosis venetoclax. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.

  • FOCBP er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år uden en alternativ medicinsk årsag
• Mandlige patienter i den fødedygtige alder, der har samleje med kvinder i den fødedygtige alder, skal acceptere at afholde sig fra heteroseksuelt samleje eller lade deres partner bruge 2 former for prævention fra screeningsbesøget til 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. De skal også afstå fra sæddonation fra screeningsbesøget indtil 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen

Ekskluderingskriterier:

• Deltageren har tidligere modtaget behandling med en venetoclax eller anden BH3-mimetikum. Bemærk: Forudgående støttende behandling i form af transfusioner eller vækstfaktorer osv. betragtes ikke som forudgående behandling. Støttende behandling bør seponeres >= 14 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet. Forsøgspersoner kan fortsætte med orale kortikosteroider til behandling af andre tilstande end MDS (f.eks. astma, reumatoid arthritis) ved en stabil daglig dosis svarende til =< 10 mg prednison under screening og undersøgelsesdeltagelse

• Forsøgspersonen har en anden diagnose end tidligere ubehandlet de novo MDS med IPSS-R risikokategorier Mellem, Høj eller Meget høj, herunder:

  • MDS med IPSS-R risikokategorier Meget lav eller lav (samlet IPSS score < 3)
  • MDS, der udvikler sig fra en allerede eksisterende myeloproliferativ neoplasma (MPN)
  • MDS/MPN inklusive kronisk myelomonocytisk leukæmi (CMML), atypisk kronisk myeloid leukæmi (CML), juvenil myelomonocytisk leukæmi (JMML) og uklassificerbar MDS/MPN
• Patienter, der er egnede til og villige til at modtage intensiv kemoterapi eller berettiget til at fortsætte til allogen stamcelletransplantation uden yderligere behandling
• Deltageren er seropositiv med human immundefektvirus (HIV) eller har aktiv infektion med hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV). HIV-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg. For patienter med tegn på kronisk HBV-infektion skal HBV-virusmængden ikke kunne påvises ved suppressiv terapi, hvis indiceret. Personer med en historie med HCV-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning
• Klinisk signifikant ventrikulær arytmi (f.eks. ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation eller Torsades de pointes)
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, alvorlig hjertearytmi, myokardieinfarkt inden for 6 måneder før tilmelding, New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvigt
• Patienter med ukontrolleret infektion vil ikke blive indskrevet, før infektionen er behandlet og under kontrol
• Overfølsomhed over for ethvert forsøgsmiddel, når det administreres alene. Enhver samtidig tilstand, der efter efterforskerens mening ville bringe patientens sikkerhed eller overholdelse af protokollen i fare
• Enhver psykiatrisk sygdom, der forhindrer patienten i en informeret samtykkeproces
• Gravid af amning ved tilmelding
• Forsøgspersonen har modtaget allogen HSCT eller solid organtransplantation

• Forsøgspersonen har en samtidig aktiv malignitet, der kræver behandling eller med en forventet levetid på mindre end 1 år med undtagelse af nedenfor. Ethvert emne med en samtidig aktiv malignitet vil blive gennemgået af PI for berettigelse før tilmelding

  • Tilstrækkeligt behandlet in situ karcinom i livmoderhalsen
  • Tilstrækkeligt behandlet basalcellekarcinom eller lokaliseret pladecellekarcinom i huden
  • Asymptomatisk prostatacancer uden kendt metastatisk sygdom og uden behov for behandling

• Forsøgspersonen udviser tegn på andre klinisk signifikante ukontrollerede tilstande, herunder, men ikke begrænset til:

  • Igangværende systemisk infektion (viral, bakteriel eller svampe)
  • Akut lungebetændelse
  • Febril neutropeni
• Forsøgspersonen har modtaget stærke eller moderate CYP3A-inducere inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Forsøgspersonen har modtaget stærke eller moderate CYP3A-hæmmere inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet

• Forsøgspersonen har indtaget en eller flere af følgende inden for 3 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet:

  • Grapefrugt eller grapefrugtprodukter
  • Sevilla-appelsiner (herunder marmelade indeholdende Sevilla-appelsiner)
  • Stjernefrugt (carambola)
• Personen har et malabsorptionssyndrom eller en anden tilstand, der udelukker en enteral administrationsvej
• Forsøgspersonen har tidligere haft en kardiovaskulær, endokrinologisk, hepatisk, immunologisk metabolisk, neurologisk, psykiatrisk, lunge-, nyresygdom eller en hvilken som helst anden tilstand, som efter investigators mening ville have en negativ indvirkning på hans/hendes deltagelse i denne undersøgelse eller fortolkning af undersøgelsesresultater
• Forsøgspersonen har modtaget en levende svækket vaccine inden for 4 uger før den første dosis af forsøgslægemidlet