Venetoclax und Azacitidin zur Behandlung des therapieassoziierten oder sekundären myelodysplastischen Syndroms

Einschlusskriterien:

• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
• Alter >= 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung. Es werden sowohl Männer als auch Frauen und Angehörige aller Rassen und ethnischen Gruppen einbezogen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von =< 2
• Zuvor unbehandeltes therapieassoziiertes myelodysplastisches Syndrom (t-MDS) mit den Risikokategorien „Intermediär“, „Hoch“ oder „Sehr hoch“ des Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) (d. h. IPSS-R-Mindestwert von 3,5) und Vorhandensein von < 20 % Knochenmarkblasten pro Knochenmarkbiopsie/Aspirat
• Patienten mit t-MDS, d. h. Patienten, die zuvor eine Krebstherapie, einschließlich Chemotherapie und/oder Strahlentherapie, erhalten haben
• Aspartataminotransferase (AST) < 3,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) x Obergrenze des Normalwerts (ULN; lokales Labor)
• Alaninaminotransferase (ALT) < 3,0 x ULN x ULN
• Gesamtbilirubin = < 2 x ULN (außer bei Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom)
• Kreatinin-Clearance >= 30 ml/min ODER Serum-Kreatinin < 1,5 x ULN

• Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) = < 10.000/uL

  • Hinweis: Die Behandlung mit Hydroxyharnstoff ist erlaubt, um die WBC zu senken, um dieses Einschlusskriterium zu erreichen. Die WBC sollte >= 24 Stunden nach der letzten Gabe von Hydroxyharnstoff bestimmt werden. Die letzte Dosis von Hydroxyharnstoff sollte nicht < 3 Tage vor der ersten Dosis von Azacitidin verabreicht werden

• Frauen im gebärfähigen Alter (FOCBP) müssen einer angemessenen Empfängnisverhütung (2 Formen der Empfängnisverhütung oder Abstinenz) ab dem Screening-Besuch bis 30 Tage nach der letzten Venetoclax-Dosis zustimmen. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren

  • FOCBP sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr ohne alternative medizinische Ursache keine Menstruation mehr hatten
• Männliche Patienten im gebärfähigen Alter, die Geschlechtsverkehr mit gebärfähigen Frauen haben, müssen zustimmen, vom Screening-Besuch bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten oder ihren Partner 2 Formen der Empfängnisverhütung anwenden zu lassen. Sie müssen auch ab dem Screening-Besuch bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments auf eine Samenspende verzichten

Ausschlusskriterien:

• Der Teilnehmer hat eine vorherige Therapie mit einem Venetoclax oder einem anderen BH3-Mimetikum erhalten. Hinweis: Eine vorherige unterstützende Behandlung in Form von Transfusionen oder Wachstumsfaktoren usw. gilt nicht als vorherige Therapie. Die unterstützende Behandlung sollte >= 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgebrochen werden. Die Probanden können orale Kortikosteroide zur Behandlung anderer Erkrankungen als MDS (z. B. Asthma, rheumatoide Arthritis) in einer stabilen Tagesdosis, die = < 10 mg Prednison entspricht, während des Screenings und der Studienteilnahme weiter einnehmen

• Das Subjekt hat eine andere Diagnose als ein zuvor unbehandeltes De-novo-MDS mit den IPSS-R-Risikokategorien Mittel, Hoch oder Sehr hoch, einschließlich:

  • MDS mit IPSS-R-Risikokategorien Sehr niedrig oder Niedrig (IPSS-Gesamtwert < 3)
  • MDS, das sich aus einer vorbestehenden myeloproliferativen Neoplasie (MPN) entwickelt
  • MDS/MPN einschließlich chronischer myelomonozytärer Leukämie (CMML), atypischer chronischer myeloischer Leukämie (CML), juveniler myelomonozytärer Leukämie (JMML) und nicht klassifizierbarer MDS/MPN
• Patienten, die für eine intensive Chemotherapie geeignet und bereit sind oder für eine allogene Stammzelltransplantation ohne zusätzliche Therapie geeignet sind
• Der Teilnehmer ist seropositiv mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder hat eine aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV). HIV-infizierte Patienten unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten sind für diese Studie geeignet. Bei Patienten mit Hinweisen auf eine chronische HBV-Infektion darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein. Personen mit einer Vorgeschichte einer HCV-Infektion müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben
• Klinisch signifikante ventrikuläre Arrhythmie (z. B. ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsades de pointes)
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung, New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV Herzinsuffizienz
• Patienten mit unkontrollierter Infektion werden nicht aufgenommen, bis die Infektion behandelt und unter Kontrolle ist
• Überempfindlichkeit gegenüber einem Studienwirkstoff bei alleiniger Verabreichung. Jeder gleichzeitige Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten oder die Einhaltung des Protokolls gefährden würde
• Jede psychiatrische Erkrankung, die den Patienten am Einverständniserklärungsprozess hindert
• Zum Zeitpunkt der Einschreibung schwanger oder stillend
• Das Subjekt hat eine allogene HSCT oder eine Transplantation eines soliden Organs erhalten

• Das Subjekt hat eine gleichzeitig aktive bösartige Erkrankung, die eine Behandlung erfordert, oder mit einer erwarteten Lebenserwartung von weniger als 1 Jahr mit Ausnahme der folgenden. Jeder Proband mit einer gleichzeitigen aktiven Malignität wird vor der Einschreibung vom PI auf Eignung überprüft

  • Angemessen behandeltes in situ-Karzinom des Gebärmutterhalses
  • Angemessen behandeltes Basalzellkarzinom oder lokalisiertes Plattenepithelkarzinom der Haut
  • Asymptomatischer Prostatakrebs ohne bekannte metastasierte Erkrankung und ohne Therapiebedarf

• Das Subjekt weist Anzeichen für andere klinisch signifikante unkontrollierte Zustände auf, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Laufende systemische Infektion (viral, bakteriell oder Pilz)
  • Akute Lungenentzündung
  • Febrile Neutropenie
• Der Proband hat innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments starke oder mäßige CYP3A-Induktoren erhalten
• Der Proband hat innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments starke oder mäßige CYP3A-Inhibitoren erhalten

• Der Proband hat innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eines oder mehrere der folgenden Produkte konsumiert:

  • Grapefruit oder Grapefruitprodukte
  • Sevilla-Orangen (einschließlich Marmelade mit Sevilla-Orangen)
  • Sternfrucht (Karambole)
• Das Subjekt hat ein Malabsorptionssyndrom oder einen anderen Zustand, der einen enteralen Verabreichungsweg ausschließt
• Der Proband hat in der Vorgeschichte eine kardiovaskuläre, endokrinologische, hepatische, immunologische, metabolische, neurologische, psychiatrische, pulmonale, renale Erkrankung oder eine andere Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes seine Teilnahme an dieser Studie oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen würde
• Der Proband hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten