Venetoclax y azacitidina para el tratamiento del síndrome mielodisplásico secundario o relacionado con el tratamiento

Criterios de inclusión:

• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Edad >= 18 años al momento del consentimiento informado. Se incluirán tanto hombres como mujeres y miembros de todas las razas y grupos étnicos.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de =< 2
• Síndrome mielodisplásico relacionado con la terapia (t-MDS) no tratado previamente con categorías de riesgo del Sistema de puntuación de pronóstico internacional revisado (IPSS-R) Intermedio, alto o muy alto (es decir, puntuación IPSS-R mínima de 3.5) y presencia de < 20 % de blastos en la médula ósea por biopsia/aspirado de médula ósea
• Pacientes con t-MDS, que se define como pacientes que han recibido terapia anticancerígena previa, incluida quimioterapia y/o radioterapia.
• Aspartato aminotransferasa (AST) < 3,0 x límite superior normal (ULN) x límite superior normal (ULN; laboratorio local)
• Alanina aminotransferasa (ALT) < 3,0 x ULN x ULN
• Bilirrubina total =< 2 x ULN (excepto para pacientes con síndrome de Gilbert conocido)
• Depuración de creatinina >= 30 ml/min O creatinina sérica < 1,5 x LSN

• Recuento de glóbulos blancos (WBC) = < 10,000/uL

  • Nota: Se permite el tratamiento con hidroxiurea para reducir el WBC para alcanzar este criterio de inclusión. El WBC debe determinarse >= 24 horas después de la última dosis de hidroxiurea. La última dosis de hidroxiurea no debe administrarse =< 3 días antes de la primera dosis de azacitidina

• Las mujeres en edad fértil (FOCBP) deben aceptar la anticoncepción adecuada (2 formas de anticoncepción o abstinencia) desde la visita de selección hasta 30 días después de la última dosis de venetoclax. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

  • FOCBP son aquellas que no han sido esterilizadas quirúrgicamente o no han estado libres de menstruación durante > 1 año sin una causa médica alternativa
• Los pacientes masculinos en edad fértil que tengan relaciones sexuales con mujeres en edad fértil deben aceptar abstenerse de tener relaciones heterosexuales o hacer que su pareja use 2 formas de anticoncepción desde la visita de selección hasta 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. También deben abstenerse de donar esperma desde la visita de selección hasta 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

• El participante ha recibido terapia previa con venetoclax u otro mimético BH3. Nota: La atención de apoyo previa en forma de transfusiones o factores de crecimiento, etc., no se considera terapia previa. La atención de apoyo debe interrumpirse >= 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Los sujetos pueden continuar con los corticosteroides orales para el tratamiento de afecciones distintas de los síndromes mielodisplásicos (p. ej., asma, artritis reumatoide) a una dosis diaria estable equivalente a =< 10 mg de prednisona durante la selección y la participación en el estudio

• El sujeto tiene un diagnóstico diferente al SMD de novo no tratado previamente con categorías de riesgo IPSS-R Intermedio, Alto o Muy Alto, que incluyen:

  • MDS con categorías de riesgo IPSS-R muy bajo o bajo (puntuación IPSS general < 3)
  • MDS que evoluciona de una neoplasia mieloproliferativa preexistente (MPN)
  • MDS/MPN que incluye leucemia mielomonocítica crónica (CMML), leucemia mieloide crónica atípica (CML), leucemia mielomonocítica juvenil (JMML) y MDS/MPN inclasificable
• Pacientes aptos y dispuestos a recibir quimioterapia intensiva o elegibles para someterse a un alotrasplante de células madre sin terapia adicional
• El participante es seropositivo con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o tiene una infección activa con el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC). Los pacientes infectados por el VIH en tratamiento antirretroviral eficaz con carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo. Para pacientes con evidencia de infección crónica por VHB, la carga viral del VHB debe ser indetectable con terapia de supresión, si está indicada. Las personas con antecedentes de infección por el VHC deben haber sido tratadas y curadas. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
• Arritmia ventricular clínicamente significativa (p. ej., taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o Torsades de pointes)
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otros, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca grave, infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la inscripción, insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA)
• Los pacientes con infección no controlada no se inscribirán hasta que la infección sea tratada y bajo control.
• Hipersensibilidad a cualquier agente del estudio cuando se administra solo. Cualquier condición concurrente que, en opinión del Investigador, pondría en peligro la seguridad del paciente o el cumplimiento del protocolo
• Cualquier enfermedad psiquiátrica que impida al paciente el proceso de consentimiento informado
• Embarazada de lactancia al momento de la inscripción
• El sujeto ha recibido HSCT alogénico o trasplante de órgano sólido

• El sujeto tiene una neoplasia maligna activa concurrente que requiere tratamiento o con una expectativa de vida esperada de menos de 1 año con la excepción de lo siguiente. Cualquier sujeto con una neoplasia maligna activa concurrente será revisado por el PI para determinar su elegibilidad antes de la inscripción.

  • Carcinoma in situ del cuello uterino adecuadamente tratado
  • Carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas localizado de la piel adecuadamente tratado
  • Cáncer de próstata asintomático sin enfermedad metastásica conocida y sin necesidad de tratamiento

• El sujeto muestra evidencia de otras condiciones no controladas clínicamente significativas que incluyen, entre otras:

  • Infección sistémica en curso (viral, bacteriana o fúngica)
  • neumonía aguda
  • Neutropenia febril
• El sujeto ha recibido inductores potentes o moderados de CYP3A en los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• El sujeto ha recibido inhibidores potentes o moderados de CYP3A en los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio

• El sujeto ha consumido uno o más de los siguientes en los 3 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio:

  • Toronja o productos de toronja
  • Naranjas de Sevilla (incluida la mermelada que contenga naranjas de Sevilla)
  • Carambola (carambola)
• El sujeto tiene un síndrome de malabsorción u otra afección que impide una vía de administración enteral
• El sujeto tiene antecedentes de enfermedad cardiovascular, endocrinológica, hepática, inmunológica, metabólica, neurológica, psiquiátrica, pulmonar, renal o cualquier otra afección que, en opinión del investigador, afectaría negativamente su participación en este estudio o la interpretación de los resultados del estudio.
• El sujeto ha recibido una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.