En studie av Mosunetuzumab hos personer med follikulärt lymfom

Inklusionskriterier:

• Undertecknade formulär för informerat samtycke
• Förmåga att följa alla studierelaterade procedurer, enligt utredarens bedömning
• Ålder 18 år eller äldre
• ECOG-prestanda Status för 0, 1 eller 2 [Bilaga 2]
• Obehandlad histologiskt dokumenterad FL av grad 1, 2 eller 3A
• Steg II skrymmande (≥7 cm i maximal diameter), III eller IV sjukdom [Bilaga 3]

• Behov av systemisk terapi som bevisas av minst ett av följande kriterier [se även bilaga 4]:

  • Bulky sjukdom definieras som:
  • Nodal eller extranodal massa > 7 cm i maximal diameter
  • ≥ 3 nodala eller extranodala platser vardera med en diameter ≥ 3 cm
  • Förekomst av något av följande konstitutionella symtom:
  • Feber (>38C) av oklar etiologi
  • Nattsvettningar
  • Viktminskning >10% inom de senaste 6 månaderna
  • Symtomatisk splenomegali
  • Massrelaterade symtom
  • Ändorganskada (t.ex. förhöjt kreatinin eller förhöjda leverenzymer) som är tydligt relaterad till lymfomatös infiltration enligt utredarens uppfattning
  • Någon av följande cytopenier på grund av lymfom:
  • Hemoglobin < 10g/dL
  • Blodplättar <100 x 10^9/L
  • Absolut neutrofilantal (ANC) < 1,5 x 10^9/L
  • Pleural eller peritoneal serös effusion (oavsett cellinnehåll)
  • Patienter med absolut lymfocytos ≥5 000 celler/µL i det perifera blodet kan tillåtas delta efter diskussion med studiens PI
• Måste betraktas som en potentiell kandidat för kemoimmunterapi enligt den behandlande läkarens bedömning
• Måste ha minst en tvådimensionellt mätbar lesion (>1,5 cm i sin största dimension för nodala lesioner, eller >1,0 cm i sin största dimension för extranodala lesioner med datortomografi [CT]-skanning eller MRI)

• Överenskommelse om att tillhandahålla tumörprover enligt följande:

  • Överenskommelse om att genomgå biopsi av ett säkert tillgängligt tumörställe per utredares bestämning före den första dosen av mosunetuzumab.
  • Överenskommelse om att genomgå upprepad biopsi av samma tumörställe, om det är säkert tillgängligt, eller ett annat säkert tillgängligt tumörställe, enligt prövarens beslut, 14 till 21 dagar efter den första dosen av mosunetuzumab.
  • Patienter som inte kan eller vill genomgå endera biopsiingreppet kan tillåtas delta i, eller fortsätta med, studien utan någon bestraffning efter bekräftelse från PI. Oförmåga att genomgå en ny förbehandling eller en biopsi under behandling betraktas inte som protokollöverträdelser.
• Adekvat leverfunktion enligt följande: nivåer av aspartattransaminas (AST) och alanintransaminas (ALT) ≤3 x övre normalgräns (ULN); total bilirubinnivå ≤1,5 ​​x ULN (förutom med dokumenterad historia av Gilberts syndrom)

• Tillräcklig benmärgsfunktion enligt följande:

  • Trombocytantal ≥75 x 10^9/L utan transfusion inom 14 dagar före första dosen av mosunetuzumab;
  • ANC ≥1 x 10^9/L
  • Hemoglobinnivå ≥9 g/dL utan transfusion inom 14 dagar före den första dosen av mosunetuzumab
  • Patienter som inte uppfyller kriterierna för benmärgsfunktion på grund av märgsinblandning av lymfom och/eller andra sjukdomsrelaterade cytopenier (t.ex. immuntrombocytopeni) kan inkluderas i studien efter diskussion med och bekräftelse av PI.
• Serumkreatinin ≤ULN eller uppskattat kreatininclearance ≥ 45 ml/min med Cockcroft-Gault-metoden [se bilaga 5] eller andra institutionella standardmetoder (t.ex. baserade på nukleärmedicinsk njurskanning)

• För fertila kvinnor: överenskommelse om att förbli abstinenta (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda preventivmetoder som resulterar i en misslyckandefrekvens på ≤1 % per år, och överenskommelse om att avstå från att donera ägg, under behandlingsperioden och i minst 3 månader efter den sista dosen av mosunetuzumab och 3 månader efter den sista dosen av tocilizumab (om tillämpligt), beroende på vilket som är längst.

  • En kvinna anses vara i fertil ålder om hon är postmenarkeal, inte har nått ett postmenopausalt tillstånd (≥12 sammanhängande månader av amenorré utan någon annan identifierad orsak än klimakteriet) och inte har genomgått kirurgisk sterilisering (borttagning av äggstockar) och/eller livmodern).
  • Exempel på preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på ≤1 % per år inkluderar bilateral tubal ligering, manlig sterilisering, etablerad korrekt användning av hormonella preventivmedel som hämmar ägglossning, hormonfrisättande intrauterina enheter och intrauterina kopparanordningar.
  • Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller post-ägglossningsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.

• För män: överenskommelse om att förbli abstinent (avstå från heterosexuellt samlag), eller använda kondom, och avtal om att avstå från att donera spermier, enligt definitionen nedan:

  • Med kvinnliga partners i fertil ålder eller gravida kvinnliga partners måste män förbli abstinenta eller använda kondom under behandlingsperioden och i minst 60 dagar efter den sista dosen av mosunetuzumab och tocilizumab (om tillämpligt) för att undvika att exponera embryot. Män måste avstå från att donera spermier under samma period.
  • Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk avhållsamhet och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.

Exklusions kriterier:

• Oförmåga att följa alla studierelaterade procedurer, enligt utredarens bedömning.
• FL grad 3B eller transformerad FL
• Patienter som inte uppfyller kriterierna för systemisk terapi som beskrivs i avsnitt 6.1 och bilaga 4
• Patienter som inte är lämpliga för kemoimmunterapi av skäl inklusive, men inte begränsat till, hög ålder och medicinska komorbiditeter
• FL presenteras med isolerade extranodala lokaliseringar, såsom duodenal FL, kutan FL eller FL i testiklarna
• Pediatrisk FL
• Tidigare systemisk anti-lymfombehandling
• Tidigare solid organtransplantation
• Tidigare allogen stamcellstransplantation
• Nuvarande eller tidigare lymfom i centrala nervsystemet (CNS).

• Nuvarande eller tidigare historia av betydande CNS-sjukdom, såsom stroke, epilepsi, CNS-vaskulit eller neurodegenerativ sjukdom

  • Patienter med stroke i anamnesen som inte har upplevt en stroke eller övergående ischemisk attack under de senaste 2 åren och som inte har några kvarvarande neurologiska störningar enligt utredarens bedömning är tillåtna.
  • Patienter med epilepsi i anamnesen som inte har haft några anfall under de senaste 2 åren utan att ha fått några antiepileptika är tillåtna.
• Signifikant hjärt-kärlsjukdom som New York Heart Association Class III eller IV hjärtsjukdom [se bilaga 6], hjärtinfarkt inom de senaste 6 månaderna, instabila arytmier eller instabil angina
• Betydande aktiv lungsjukdom (t.ex. bronkospasm eller obstruktiv lungsjukdom)
• Känd aktiv bakteriell, virus-, svamp-, mykobakteriell, parasitisk eller annan infektion (exklusive svampinfektioner i nagelbäddar) vid studieinskrivning, eller någon större episod av infektion som kräver behandling med IV-antibiotika eller sjukhusvistelse (relaterad till slutförandet av antibiotikakuren ) inom 4 veckor före den första administreringen av mosunetuzumab
• Känd eller misstänkt kronisk aktiv Epstein-Barr Virusinfektion

• Serologiska eller PCR-testresultat som indikerar akut eller kronisk HBV-infektion

  ° Patienter vars HBV-infektionsstatus inte kan fastställas genom serologiska testresultat (www.cdc.gov/hepatitis/hbv/pdfs/serologicchartv8.pdf) måste vara negativa för HBV genom PCR för att vara berättigade till studiedeltagande.

• Akut eller kronisk HCV-infektion

  ° Patienter som är positiva för HCV-antikropp måste vara negativa för HCV genom PCR för att vara berättigade till studiedeltagande.

• Serologiska testresultat som indikerar HIV-infektion

• Administrering av ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före första dos av studiebehandlingen eller förväntan att ett sådant levande försvagat vaccin kommer att krävas under studien

  • Patienter får inte få levande, försvagade vacciner (t.ex. FluMist®) medan de får studiebehandling eller efter den sista dosen tills B-cellernas återhämtning till normala intervall. Dödade vacciner eller toxoider bör ges minst 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen för att möjliggöra utveckling av tillräcklig immunitet.
  • Inaktiverad influensavaccination under influensasäsongen och covid-19-vaccination när som helst är tillåtna. Se avsnitt 10.3.2 (tillåten samtidig behandling) för ytterligare vägledning om administrering av SARS-CoV-2-vaccin och tidpunkt
  • Utredarna bör granska vaccinationsstatusen för potentiella studiepatienter som övervägs för denna studie och följa U.S. Centers for Disease Control and Preventions riktlinjer för vuxenvaccination med andra icke-levande vacciner avsedda att förebygga infektionssjukdomar före studien.

• Gravid, ammande eller avser att bli gravid under studien eller inom 3 månader efter den sista dosen av mosunetuzumab och 3 månader efter den sista dosen av tocilizumab (om tillämpligt)

  ° Kvinnor som inte är postmenopausala (≥12 månader av icke-terapiinducerad amenorré) eller kirurgiskt sterila (avlägsnande av äggstockar och/eller livmoder) måste ha ett negativt serumgraviditetstestresultat inom 14 dagar före start av studieläkemedlet. Om ett serumgraviditetstest inte har utförts inom 14 dagar före första studiebehandlingen, måste ett negativt uringraviditetstestresultat (utfört inom 7 dagar före studiebehandlingen) finnas tillgängligt.

• Strålbehandling, såvida den inte används i det enda syftet att akut kontrollera symtomatisk sjukdom. I detta fall bör det gå minst 2 veckor mellan den sista stråldosen och den första administreringen av mosunetuzumab och patienten måste fortfarande ha en mätbar sjukdom utanför strålningsområdet innan studieläkemedlet påbörjas.
• Nyligen genomförd större operation inom 4 veckor före den första administreringen av mosunetuzumab, utom protokollbelagda procedurer (t.ex. tumörbiopsier och benmärgsbiopsier)

• Historik av autoimmun sjukdom, inklusive, men inte begränsat till, myokardit, pneumonit, myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, Wegreneners syndrom, S granulomaréB syndrom syndrom, multipel skleros, vaskulit eller glomerulonefrit

  • Patienter med en avlägsen historia av, eller välkontrollerad autoimmun sjukdom, kan vara berättigade att anmäla sig efter diskussion med och bekräftelse av PI.
  • Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus som är på en insulinkur är berättigade till studien.
  • Patienter med en historia av autoimmunrelaterad hypotyreos på en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon kan vara berättigade till denna studie.
  • Patienter med en historia av sjukdomsrelaterad immun trombocytopen purpura eller autoimmun hemolytisk anemi kan vara berättigade till denna studie.
  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit är uteslutna) är berättigade till studien förutsatt att alla följande villkor är uppfyllda:
  • Utslagen måste täcka <10 % av kroppsytan
  • Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala kortikosteroider
  • Ingen förekomst av akuta exacerbationer av det underliggande tillståndet som kräver psoralen plus ultraviolett A-strålning, metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare eller högpotenta eller orala kortikosteroider under de senaste 12 månaderna.
• Historik av känt HLH eller misstänkt HLH enligt utredarens uppfattning
• Historik av bekräftad progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)
• Anamnes med allvarliga allergiska eller anafylaktiska reaktioner på monoklonal antikroppsbehandling (eller rekombinanta antikroppsrelaterade fusionsproteiner)

• Historik av annan malignitet, förutom:

  • Kurativt behandlat basalcellscancer, skivepitelcancer i huden, in situ cervixcarcinom, in situ prostata-neoplasi.
  • En malignitet behandlad med kurativ avsikt och i remission i minst 2 år före den första administreringen av mosunetuzumab

• Mottagande av systemiska immunsuppressiva läkemedel (inklusive men inte begränsat till cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och medel mot tumörnekrosfaktor) med undantag för kortikosteroidbehandling ≤10 mg/dag prednison eller motsvarande inom 2 veckor före första dosen mosunetuzab . Följande är tillåtet:

  • Användning av upp till 12 mg/dag dexametason i upp till 3 dagar som antiemetisk behandling
  • Användning av upp till 1mg/kg prednison eller motsvarande i ≤7 dagar för att kontrollera B-symtom
  • Användning av inhalerade kortikosteroider
  • Användning av mineralokortikoider för behandling av ortostatisk hypotoni
  • Användning av fysiologiska doser av kortikosteroider för hantering av binjurebarksvikt
• Historik av olaglig drog- eller alkoholmissbruk inom 12 månader före screening, enligt utredarens bedömning
• Alla allvarliga medicinska tillstånd eller abnormiteter i kliniska laboratorietester som, enligt utredarens eller PI:s bedömning, utesluter patientens säkra deltagande i och slutförande av studien, eller som kan påverka efterlevnaden av protokollet eller tolkningen av resultaten