A Mosunetuzumab vizsgálata follikuláris limfómában szenvedő emberekben

Bevételi kritériumok:

• Aláírt beleegyező nyilatkozat(ok)
• Képes betartani a vizsgálattal kapcsolatos összes eljárást, a vizsgáló megítélése szerint
• 18 éves vagy idősebb
• ECOG teljesítmény 0, 1 vagy 2 állapot [2. függelék]
• Kezeletlen, szövettanilag dokumentált FL 1., 2. vagy 3A. fokozatú
• II. stádiumú terjedelmes (legnagyobb átmérőjű 7 cm), III. vagy IV. stádium [3. függelék]

• Szisztémás terápia szükségessége, amelyet a következő kritériumok legalább egyike igazol [lásd még: 4. függelék]:

  • Masszív betegség, amelyet a következőképpen határoznak meg:
  • Csomóponti vagy extranodális tömeg > 7 cm a maximális átmérőben
  • ≥ 3 csomópont vagy extranodális hely, egyenként ≥ 3 cm átmérőjű
  • A következő alkotmányos tünetek bármelyikének jelenléte:
  • Nem tisztázott etiológiájú láz (>38 C).
  • Éjjeli izzadás
  • 10% feletti fogyás az előző 6 hónapban
  • Tünetekkel járó splenomegalia
  • Tömeggel kapcsolatos tünetek
  • Végszervi károsodás (pl. emelkedett kreatinin vagy emelkedett májenzim), amely a vizsgáló véleménye szerint egyértelműen összefügg a limfómás infiltrációval
  • A limfóma által okozott alábbi citopéniák bármelyike:
  • Hemoglobin < 10g/dl
  • Vérlemezkék <100 x 10^9/l
  • Abszolút neutrofilszám (ANC) < 1,5 x 10^9/l
  • Pleurális vagy peritoneális savós folyadékgyülem (a sejttartalomtól függetlenül)
  • A perifériás vérben ≥5000 sejt/µl abszolút limfocitózisban szenvedő betegek részt vehetnek a vizsgálatban, miután megbeszélték a vizsgálati PI-vel.
• A kezelőorvos megítélése szerint a kemoimmunterápia lehetséges jelöltjeként kell kezelni
• Legalább egy kétdimenziósan mérhető lézióval kell rendelkeznie (csomóponti elváltozások esetén a legnagyobb mérete 1,5 cm-nél, extranodális elváltozásoknál a legnagyobb méretben >1,0 cm számítógépes tomográfiás [CT] vizsgálattal vagy MRI-vel)

• Megállapodás a daganatminták biztosítására az alábbiak szerint:

  • Megállapodás a biztonságosan hozzáférhető daganat helyének biopsziájáról, vizsgálói meghatározásonként a mosunetuzumab első adagja előtt.
  • Megállapodás arról, hogy ugyanazon daganat helyén, ha biztonságosan hozzáférhető, vagy egy másik biztonságosan hozzáférhető daganathelyen ismételt biopsziát végeznek, vizsgálói meghatározásonként, 14-21 nappal a mosunetuzumab első adagja után.
  • Azok a betegek, akik nem képesek vagy nem akarnak részt venni a biopsziás eljáráson, büntetés nélkül részt vehetnek a vizsgálatban, vagy folytathatják azt, miután a PI megerősítette. Az új előkezelésre vagy a kezelés közbeni biopsziára való képtelenség nem minősül a protokoll megszegésének.
• Megfelelő májműködés az alábbiak szerint: aszpartát-transzamináz (AST) és alanin-transzamináz (ALT) szintje ≤3-szorosa a normál felső határának (ULN); teljes bilirubinszint ≤ 1,5 x ULN (kivéve, ha dokumentált Gilbert-szindróma kórtörténetében szerepel)

• A csontvelő megfelelő működése az alábbiak szerint:

  • Thrombocytaszám ≥75 x 10^9/l transzfúzió nélkül a mosunetuzumab első adagját megelőző 14 napon belül;
  • ANC ≥1 x 10^9/L
  • Hemoglobinszint ≥9 g/dl transzfúzió nélkül a mosunetuzumab első adagját megelőző 14 napon belül
  • Azok a betegek, akik nem felelnek meg a csontvelő-funkció kritériumainak limfóma és/vagy más betegséggel összefüggő citopénia (például immunthrombocytopenia) miatt, a PI-vel folytatott megbeszélés és megerősítés után bevonhatók a vizsgálatba.
• Szérum kreatinin ≤ ULN vagy becsült kreatinin clearance ≥ 45 ml/perc Cockcroft-Gault módszerrel [lásd 5. függelék] vagy más intézményi standard módszerrel (pl. nukleáris medicina vesevizsgálat alapján)

• Fogamzóképes nők esetében: beleegyezés abbahagyására (tartózkodjanak a heteroszexuális érintkezéstől) vagy olyan fogamzásgátló módszereket alkalmazzanak, amelyek évi ≤1%-os sikertelenséget eredményeznek, valamint beleegyezés abba, hogy tartózkodjanak a petesejt adományozásától a kezelési időszak alatt és legalább 3 évig hónappal a mosunetuzumab utolsó adagja után, és 3 hónappal a tocilizumab utolsó adagja után (ha van), attól függően, hogy melyik a hosszabb.

  • Egy nő fogamzóképesnek minősül, ha posztmenarchealis, nem érte el a posztmenopauzális állapotot (≥12 hónapos folyamatos amenorrhoea, a menopauzán kívül más azonosított ok nélkül), és nem esett át sebészeti sterilizáláson (petefészkek eltávolítása) és/vagy méh).
  • Az évi ≤1%-os sikertelenségi rátával rendelkező fogamzásgátló módszerek példái közé tartozik a kétoldali petevezeték lekötés, a férfi sterilizálás, az ovulációt gátló hormonális fogamzásgátlók bevett megfelelő használata, a hormonfelszabadító intrauterin eszközök és a réz méhen belüli eszközök.
  • A szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartama és a beteg preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti vagy posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.

• Férfiak esetében: beleegyezés abba, hogy absztinens marad (tartózkodik a heteroszexuális érintkezéstől), vagy óvszert használ, és beleegyezik, hogy tartózkodik a spermiumok adományozásától, az alábbiak szerint:

  • Fogamzóképes korú női partnerek vagy terhes női partnerek esetén a férfiaknak absztinensnek kell maradniuk, vagy óvszert kell használniuk a kezelés ideje alatt és legalább 60 napig a mosunetuzumab és a tocilizumab utolsó adagja után (ha alkalmazható), hogy elkerüljék az embrió feltárását. A férfiaknak tartózkodniuk kell a spermiumok adományozásától ugyanebben az időszakban.
  • A szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartama és a beteg preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni. Az időszakos absztinencia és a megvonás nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.

Kizárási kritériumok:

• Képtelenség betartani a vizsgálattal kapcsolatos összes eljárást a vizsgáló megítélése szerint.
• FL 3B fokozat vagy átalakított FL
• A 6.1 pontban és a 4. függelékben leírt szisztémás terápia kritériumait nem teljesítő betegek
• Olyan betegek, akik alkalmatlanok a kemoimmunterápiára olyan okok miatt, mint például, de nem kizárólagosan, előrehaladott életkor és egészségügyi kísérő betegségek
• Az FL izolált extra csomóponti lokalizációkkal jelentkezik, mint például a duodenális FL, a bőr FL vagy a here FL
• Gyermekgyógyászati ​​FL
• Korábbi szisztémás limfóma elleni terápia
• Korábbi szilárd szervátültetés
• Korábbi allogén őssejt-transzplantáció
• Jelenlegi vagy korábbi központi idegrendszeri (CNS) limfóma

• Jelen vagy korábbi jelentős központi idegrendszeri betegség, például szélütés, epilepszia, központi idegrendszeri vasculitis vagy neurodegeneratív betegség

  • Azok a betegek, akiknek az anamnézisében stroke vagy átmeneti ischaemiás roham nem fordult elő az elmúlt 2 évben, és a vizsgáló megítélése szerint nincs fennmaradó neurológiai hiányuk, engedélyezettek.
  • Engedélyezhetők azok a betegek, akiknek anamnézisében epilepsziás, és az elmúlt 2 évben nem volt görcsrohamuk, miközben nem kaptak epilepszia elleni gyógyszert.
• Jelentős szív- és érrendszeri betegségek, mint például a New York Heart Association III. vagy IV. osztályú szívbetegség [lásd 6. függelék], szívinfarktus az elmúlt 6 hónapban, instabil szívritmuszavarok vagy instabil angina
• Jelentős aktív tüdőbetegség (pl. hörgőgörcs vagy obstruktív tüdőbetegség)
• Ismert aktív bakteriális, vírusos, gombás, mikobakteriális, parazita vagy egyéb fertőzés (kivéve a körömágyak gombás fertőzéseit) a vizsgálatba való beiratkozáskor, vagy bármely jelentős fertőzési epizód, amely IV antibiotikum kezelést vagy kórházi kezelést igényel (az antibiotikum kúra befejezésével kapcsolatban ) a mosunetuzumab első beadását megelőző 4 héten belül
• Ismert vagy feltételezett krónikus aktív Epstein-Barr vírus fertőzés

• A szerológiai vagy PCR vizsgálati eredmények akut vagy krónikus HBV fertőzést jeleznek

  ° Azoknak a betegeknek, akiknek HBV-fertőzöttségi státusza nem állapítható meg szerológiai vizsgálati eredményekkel (www.cdc.gov/hepatitis/hbv/pdfs/serologicchartv8.pdf), PCR-vizsgálattal negatívnak kell lennie a HBV-re, hogy jogosultak legyenek a vizsgálatban való részvételre.

• Akut vagy krónikus HCV fertőzés

  ° A HCV-antitestre pozitív betegeknek PCR-vizsgálattal HCV-negatívnak kell lenniük ahhoz, hogy részt vegyenek a vizsgálatban.

• A szerológiai vizsgálat eredményei HIV-fertőzést jeleznek

• Élő, legyengített vakcina beadása a vizsgálati kezelés első dózisa előtt 4 héten belül, vagy annak feltételezése, hogy ilyen élő, legyengített vakcinára lesz szükség a vizsgálat során

  • A betegek nem kaphatnak élő, legyengített vakcinát (pl. FluMist®) a vizsgálati kezelés alatt vagy az utolsó adag után, amíg a B-sejtek vissza nem állnak a normál tartományba. Az elölt vakcinákat vagy toxoidokat legalább 4 héttel a vizsgálati kezelés első adagja előtt be kell adni, hogy lehetővé váljon a megfelelő immunitás kialakulása.
  • Az inaktivált influenza elleni védőoltás az influenza szezonban és a COVID-19 elleni oltás bármikor megengedett. A SARS-CoV-2 vakcina beadásával és időzítésével kapcsolatos további útmutatásért lásd a 10.3.2 pontot (megengedett egyidejű terápia).
  • A vizsgálóknak át kell tekinteniük a vizsgálatban részt vevő potenciális vizsgálati betegek beoltottsági állapotát, és be kell tartaniuk az Egyesült Államok Betegségellenőrzési és Megelőzési Központjának iránymutatásait a felnőttek bármely más, a fertőző betegségek megelőzésére szolgáló, nem élő vakcinával történő vakcinázására vonatkozóan a vizsgálat megkezdése előtt.

• Terhes, szoptató vagy teherbe esni szándékozó a vizsgálat ideje alatt vagy a mosunetuzumab utolsó adagját követő 3 hónapon belül és a tocilizumab utolsó adagját követő 3 hónapon belül (ha alkalmazható)

  ° Azoknál a nőknél, akik nem posztmenopauzás (≥12 hónapos, nem terápia által kiváltott amenorrhoea) vagy műtétileg sterilek (petefészkek és/vagy méh eltávolítása), a szérum terhességi tesztnek negatív eredményt kell mutatnia a vizsgálati gyógyszer kezelésének megkezdése előtt 14 napon belül. Ha az első vizsgálati kezelést megelőző 14 napon belül nem végeztek szérum terhességi tesztet, akkor negatív vizelet terhességi teszt eredménynek kell rendelkezésre állnia (a vizsgálati kezelést megelőző 7 napon belül elvégezve).

• Sugárterápia, kivéve, ha kizárólag a tünetekkel járó betegség akut kontrollálására használják. Ebben az esetben legalább 2 hétnek kell eltelnie az utolsó sugárdózis és az első mosunetuzumab beadása között, és a betegnek még mindig mérhető betegségben kell lennie a besugárzási területen kívül a vizsgálati gyógyszer kezelésének megkezdése előtt.
• Legutóbbi nagy műtét az első mosunetuzumab beadása előtt 4 héten belül, kivéve a protokoll által előírt eljárásokat (pl. tumorbiopszia és csontvelő biopszia)

• Az anamnézisben szereplő autoimmun betegség, beleértve, de nem kizárólagosan a szívizomgyulladást, tüdőgyulladást, myasthenia gravist, myositist, autoimmun hepatitist, szisztémás lupus erythematosust, rheumatoid arthritist, gyulladásos bélbetegséget, antifoszfolipid szindrómával összefüggő vaszkuláris trombózist, Wegener granulomatózist, Sjögren-Barré szindrómát, szindróma, sclerosis multiplex, vasculitis vagy glomerulonephritis

  • Azok a betegek, akiknek távoli anamnézisükben szerepelnek, vagy jól kontrollált autoimmun betegségük van, a PI-vel folytatott megbeszélés és megerősítés után jogosultak lehetnek a felvételre.
  • Kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, inzulinkezelésben részesülő betegek jogosultak a vizsgálatra.
  • Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében autoimmun eredetű hypothyreosis szerepel, és stabil dózisú pajzsmirigypótló hormont szedtek, alkalmasak lehetnek ebbe a vizsgálatra.
  • Azok a betegek, akiknek az anamnézisében betegséggel összefüggő immunthrombocytopeniás purpura vagy autoimmun hemolitikus anémia szerepel, részt vehetnek ebben a vizsgálatban.
  • Az ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex chronicusban vagy csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal járó vitiligóban szenvedő betegek (pl. a psoriaticus ízületi gyulladásban szenvedő betegek kizárva) jogosultak a vizsgálatra, feltéve, hogy az alábbi feltételek mindegyike teljesül:
  • A bőrkiütésnek a testfelület <10%-át ki kell terjednie
  • A betegség kezdetben jól kontrollált, és csak alacsony hatású helyi kortikoszteroidokra van szükség
  • Az előző 12 hónapban nem fordult elő az alapbetegség akut súlyosbodása, amely psoralen plusz ultraibolya A sugárzást, metotrexátot, retinoidokat, biológiai szereket, orális kalcineurin-gátlókat vagy nagy hatásfokú vagy orális kortikoszteroidokat igényel.
• A HLH ismert vagy feltételezett HLH története a vizsgáló véleménye szerint
• Megerősített progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) anamnézisében
• Súlyos allergiás vagy anafilaxiás reakciók a kórelőzményben monoklonális antitest-terápiával (vagy rekombináns antitesttel rokon fúziós fehérjékkel) szemben

• Egyéb rosszindulatú daganatok anamnézisében, kivéve:

  • Kúraszerűen kezelt bazálsejtes karcinóma, bőrlaphámrák, in situ nyaki karcinóma, in situ prosztata neoplázia.
  • Olyan rosszindulatú daganat, amelyet gyógyító szándékkal kezeltek, és remisszióban van legalább 2 évig a mosunetuzumab első beadása előtt

• Szisztémás immunszuppresszív gyógyszerek (beleértve, de nem kizárólagosan a ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, talidomidot és a tumor nekrózis elleni faktorokat) átvétele, kivéve a ≤10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű kortikoszteroid kezelést a mosunetuzumab első adagja előtt 2 héten belül . A következők megengedettek:

  • Legfeljebb 12 mg/nap dexametazon alkalmazása hányáscsillapító terápiaként legfeljebb 3 napig
  • Legfeljebb 1 mg/ttkg prednizon vagy azzal egyenértékű készítmény alkalmazása ≤7 napig a B-tünetek szabályozására
  • Inhalációs kortikoszteroidok alkalmazása
  • Mineralokortikoidok alkalmazása ortosztatikus hipotenzió kezelésére
  • A kortikoszteroidok fiziológiás dózisainak alkalmazása a mellékvese-elégtelenség kezelésére
• A szűrést megelőző 12 hónapon belüli tiltott kábítószerrel vagy alkohollal való visszaélés a nyomozó megítélése szerint
• Bármilyen súlyos egészségügyi állapot vagy rendellenesség a klinikai laboratóriumi vizsgálatok során, amely a vizsgáló vagy a PI megítélése szerint kizárja a beteg biztonságos részvételét a vizsgálatban és annak befejezését, vagy amely befolyásolhatja a protokollnak való megfelelést vagy az eredmények értelmezését