Исследование мосунетузумаба у людей с фолликулярной лимфомой

Критерии включения:

• Подписанная(ые) форма(ы) информированного согласия
• Способность соблюдать все процедуры, связанные с исследованием, по мнению исследователя
• Возраст 18 лет и старше
• Статус производительности ECOG 0, 1 или 2 [Приложение 2]
• Нелеченный гистологически подтвержденный ФЛ степени 1, 2 или 3А.
• Стадия II объемная (≥7 см в максимальном диаметре), III или IV стадия [Приложение 3]

• Необходимость системной терапии подтверждается хотя бы одним из следующих критериев [также см. Приложение 4]:

  • Объемное заболевание определяется как:
  • Узловая или экстранодальная масса > 7 см в максимальном диаметре
  • ≥ 3 узловых или экстранодальных участков диаметром ≥ 3 см каждый
  • Наличие любого из следующих конституциональных симптомов:
  • Лихорадка (>38С) неясной этиологии
  • Ночные поты
  • Потеря веса >10% в течение предшествующих 6 месяцев
  • Симптоматическая спленомегалия
  • Массовые симптомы
  • Поражение органов-мишеней (например, повышенный уровень креатинина или ферментов печени), которое, по мнению исследователя, явно связано с лимфоматозной инфильтрацией
  • Любая из следующих цитопений вследствие лимфомы:
  • Гемоглобин < 10 г/дл
  • Тромбоциты <100 x 10^9/л
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) < 1,5 x 10^9/л
  • Плевральный или перитонеальный серозный выпот (независимо от содержания клеток)
  • Пациенты с абсолютным лимфоцитозом ≥5000 клеток/мкл в периферической крови могут быть допущены к участию после обсуждения с исследователем PI.
• Должен рассматриваться как потенциальный кандидат для химиоиммунотерапии по мнению лечащего врача.
• Должно быть по крайней мере одно двумерное измеримое поражение (> 1,5 см в наибольшем измерении для узловых поражений или> 1,0 см в наибольшем измерении для экстранодальных поражений по данным компьютерной томографии [КТ] или МРТ)

• Соглашение о предоставлении образцов опухоли следующим образом:

  • Согласие на биопсию безопасно доступного участка опухоли по решению исследователя до введения первой дозы мосунетузумаба.
  • Согласие на повторную биопсию того же участка опухоли, если он безопасно доступен, или другого безопасно доступного участка опухоли, согласно определению исследователя, через 14–21 день после введения первой дозы мосунетузумаба.
  • Пациентам, которые не могут или не желают проходить какую-либо процедуру биопсии, может быть разрешено участвовать или продолжать участие в исследовании без каких-либо штрафных санкций после подтверждения от ИП. Невозможность пройти новую биопсию до лечения или биопсию во время лечения не считается нарушением протокола.
• Адекватная функция печени: уровни аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинтрансаминазы (АЛТ) ≤3 x верхняя граница нормы (ВГН); уровень общего билирубина ≤1,5 ​​x ВГН (за исключением документально подтвержденного анамнеза синдрома Жильбера)

• Адекватная функция костного мозга выглядит следующим образом:

  • Количество тромбоцитов ≥75 x 10^9/л без переливания в течение 14 дней до введения первой дозы мосунетузумаба;
  • АЧН ≥1 х 10^9/л
  • Уровень гемоглобина ≥9 г/дл без переливания в течение 14 дней до первой дозы мосунетузумаба
  • Пациенты, которые не соответствуют критериям функции костного мозга из-за вовлечения костного мозга в лимфому и/или другие связанные с заболеванием цитопении (например, иммунную тромбоцитопению), могут быть включены в исследование после обсуждения и подтверждения со стороны ИП.
• Креатинин сыворотки ≤ВГН или расчетный клиренс креатинина ≥ 45 мл/мин по методу Кокрофта-Голта [см. Приложение 5] или другим стандартным методам учреждения (например, на основе сканирования почек с помощью ядерной медицины)

• Для женщин детородного возраста: согласие оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать методы контрацепции, которые приводят к частоте неудач ≤1% в год, и согласие воздерживаться от донорства яйцеклеток в течение периода лечения и в течение как минимум 3 месяцев после последней дозы мосунетузумаба и через 3 месяца после последней дозы тоцилизумаба (если применимо), в зависимости от того, что дольше.

  • Женщина считается способной к деторождению, если она находится в постменархе, не достигла постменопаузального состояния (≥12 непрерывных месяцев аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подвергалась хирургической стерилизации (удаление яичников). и/или матки).
  • Примеры методов контрацепции с частотой неудач ≤1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, установленное надлежащее использование гормональных контрацептивов, подавляющих овуляцию, внутриматочные спирали, высвобождающие гормоны, и внутриматочные спирали, содержащие медь.
  • Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

• Для мужчин: согласие воздерживаться (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать презерватив, а также согласие воздерживаться от донорства спермы, как определено ниже:

  • С партнершами детородного возраста или беременными женщинами мужчины должны воздерживаться или использовать презерватив в период лечения и в течение не менее 60 дней после последней дозы мосунетузумаба и тоцилизумаба (если применимо), чтобы избежать воздействия на эмбрион. Мужчины должны воздерживаться от донорства спермы в этот же период.
  • Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

Критерий исключения:

• Неспособность выполнить все процедуры, связанные с исследованием, по мнению исследователя.
• ФЛ класса 3Б или трансформированный ФЛ
• Пациенты, не соответствующие критериям системной терапии, как указано в разделе 6.1 и Приложении 4.
• Пациенты, которым противопоказана химиоиммунотерапия по причинам, включая, помимо прочего, пожилой возраст и сопутствующие заболевания.
• ФЛ с изолированными экстранодальными локализациями, такими как дуоденальная ФЛ, кожная ФЛ или ФЛ яичка
• Детская Флорида
• Предшествующая системная антилимфомная терапия
• Предшествующая трансплантация солидных органов
• Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток
• Текущая или предшествующая лимфома центральной нервной системы (ЦНС)

• Текущее или прошлое значительное заболевание ЦНС, такое как инсульт, эпилепсия, васкулит ЦНС или нейродегенеративное заболевание

  • Допускаются пациенты с инсультом в анамнезе, которые не перенесли инсульт или транзиторную ишемическую атаку в течение последних 2 лет и не имеют остаточного неврологического дефицита по оценке исследователя.
  • Допускаются пациенты с эпилепсией в анамнезе, у которых не было приступов за последние 2 года, при этом они не получали противоэпилептических препаратов.
• Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, такое как сердечное заболевание класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [см. Приложение 6], инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия.
• Значительное активное заболевание легких (например, бронхоспазм или обструктивное заболевание легких)
• Известная активная бактериальная, вирусная, грибковая, микобактериальная, паразитарная или другая инфекция (за исключением грибковых инфекций ногтевого ложа) при включении в исследование или любой серьезный эпизод инфекции, требующий внутривенного лечения антибиотиками или госпитализации (связанный с завершением курса антибиотиков) ) в течение 4 недель до первого введения мосунетузумаба
• Известная или предполагаемая хроническая активная инфекция вируса Эпштейна-Барр

• Результаты серологических или ПЦР-тестов, указывающие на острую или хроническую инфекцию ВГВ

  ° Пациенты, чей инфекционный статус ВГВ не может быть определен по результатам серологических тестов (www.cdc.gov/hepatitis/hbv/pdfs/serologicchartv8.pdf), должны иметь отрицательный результат ПЦР на ВГВ, чтобы иметь право на участие в исследовании.

• Острая или хроническая инфекция ВГС

  ° Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС должны иметь отрицательный результат на ВГС с помощью ПЦР, чтобы иметь право на участие в исследовании.

• Результаты серологических тестов, указывающие на ВИЧ-инфекцию

• Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата или ожидание того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования.

  • Пациенты не должны получать живые аттенуированные вакцины (например, FluMist®) во время получения исследуемого препарата или после введения последней дозы до тех пор, пока В-клетки не восстановятся до нормального уровня. Убитые вакцины или анатоксины следует вводить как минимум за 4 недели до первой дозы исследуемого препарата, чтобы обеспечить развитие достаточного иммунитета.
  • Допускается инактивированная вакцинация против гриппа в сезон гриппа и вакцинация против COVID-19 в любое время. См. раздел 10.3.2 (разрешенная сопутствующая терапия) для получения дополнительных рекомендаций по введению и срокам введения вакцины против SARS-CoV-2.
  • Исследователи должны проверить статус вакцинации потенциальных пациентов, рассматриваемых для этого исследования, и следовать рекомендациям Центров по контролю и профилактике заболеваний США по вакцинации взрослых любыми другими неживыми вакцинами, предназначенными для предотвращения инфекционных заболеваний до начала исследования.

• Беременность, лактация или намерение забеременеть во время исследования или в течение 3 месяцев после последней дозы мосунетузумаба и 3 месяцев после последней дозы тоцилизумаба (если применимо)

  ° Женщины, не находящиеся в постменопаузе (≥12 месяцев аменореи, не вызванной терапией) или хирургически бесплодные (удаление яичников и/или матки), должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 14 дней до начала приема исследуемого препарата. Если сывороточный тест на беременность не проводился в течение 14 дней до начала исследуемого лечения, должен быть доступен отрицательный результат анализа мочи на беременность (выполненный в течение 7 дней до исследуемого лечения).

• Лучевая терапия, если только она не используется с единственной целью острого контроля симптоматического заболевания. В этом случае между последней дозой облучения и первым введением мосунетузумаба должно пройти не менее 2 недель, и у пациента все еще должно быть измеримое заболевание вне поля облучения до начала приема исследуемого препарата.
• Недавно перенесенная крупная хирургическая операция в течение 4 недель до первого введения мосунетузумаба, за исключением процедур, предусмотренных протоколом (например, биопсия опухоли и биопсия костного мозга)

• Аутоиммунные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего, миокардит, пневмонит, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре. синдром, рассеянный склероз, васкулит или гломерулонефрит

  • Пациенты с отдаленным анамнезом или хорошо контролируемым аутоиммунным заболеванием могут иметь право на регистрацию после обсуждения и подтверждения со стороны ИП.
  • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, находящиеся на инсулинотерапии, имеют право на участие в исследовании.
  • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, могут иметь право на участие в этом исследовании.
  • Пациенты со связанной с заболеванием иммунной тромбоцитопенической пурпурой или аутоиммунной гемолитической анемией в анамнезе могут иметь право на участие в этом исследовании.
  • Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключены) имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих условий:
  • Сыпь должна покрывать <10% площади поверхности тела.
  • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности.
  • Отсутствие острых обострений основного заболевания, требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина или сильнодействующими или пероральными кортикостероидами в течение предшествующих 12 месяцев.
• История известной ГЛГ или подозрения на ГЛГ по мнению исследователя
• Подтвержденная прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) в анамнезе
• История тяжелых аллергических или анафилактических реакций на терапию моноклональными антителами (или слитыми белками, связанными с рекомбинантными антителами)

• Другие злокачественные новообразования в анамнезе, кроме:

  • Базально-клеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома кожи, карцинома шейки матки in situ, неоплазия предстательной железы in situ.
  • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и находящееся в состоянии ремиссии в течение как минимум 2 лет до первого введения мосунетузумаба.

• Прием системных иммунодепрессантов (включая, помимо прочего, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и агенты против фактора некроза опухоли), за исключением лечения кортикостероидами ≤10 мг/день преднизолона или его эквивалента в течение 2 недель до первой дозы мосунетузумаба . Допускается следующее:

  • Применение дексаметазона в дозе до 12 мг/сут в течение 3 дней в качестве противорвотной терапии.
  • Применение до 1 мг/кг преднизолона или его эквивалента в течение ≤7 дней для контроля симптомов группы В.
  • Применение ингаляционных кортикостероидов
  • Применение минералокортикоидов для лечения ортостатической гипотензии
  • Использование физиологических доз кортикостероидов для лечения надпочечниковой недостаточности
• История злоупотребления запрещенными наркотиками или алкоголем в течение 12 месяцев до скрининга, по мнению исследователя.
• Любое серьезное заболевание или отклонение от нормы в клинических лабораторных тестах, которые, по мнению исследователя или ИП, препятствуют безопасному участию пациента в исследовании и его завершению или могут повлиять на соблюдение протокола или интерпретацию результатов.