Um estudo de Mosunetuzumab em pessoas com linfoma folicular

Critério de inclusão:

• Formulário(s) de consentimento informado assinado(s)
• Capacidade de cumprir todos os procedimentos relacionados ao estudo, no julgamento do investigador
• Idade 18 anos ou mais
• Status de desempenho ECOG de 0, 1 ou 2 [Apêndice 2]
• FL documentado histologicamente não tratado de grau 1, 2 ou 3A
• Estágio II volumoso (≥7 cm de diâmetro máximo), doença III ou IV [Apêndice 3]

• Necessidade de terapia sistêmica conforme evidenciado por pelo menos um dos seguintes critérios [ver também Apêndice 4]:

  • Doença volumosa definida como:
  • Massa nodal ou extranodal > 7cm de diâmetro máximo
  • ≥ 3 locais nodais ou extranodais, cada um com um diâmetro ≥ 3 cm
  • Presença de qualquer um dos seguintes sintomas constitucionais:
  • Febre (>38°C) de etiologia incerta
  • Suor noturno
  • Perda de peso > 10% nos últimos 6 meses
  • Esplenomegalia sintomática
  • Sintomas relacionados à massa
  • Lesão de órgãos-alvo (por exemplo, creatinina elevada ou enzimas hepáticas elevadas) que está claramente relacionada à infiltração linfomatosa na opinião do investigador
  • Qualquer uma das seguintes citopenias devidas a linfoma:
  • Hemoglobina < 10g/dL
  • Plaquetas <100 x 10^9/L
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 1,5 x 10^9/L
  • Derrame seroso pleural ou peritoneal (independentemente do conteúdo celular)
  • Pacientes com linfocitose absoluta ≥5.000 células/µL no sangue periférico podem ser autorizados a participar após discussão com o PI do estudo
• Deve ser considerado como um candidato potencial para quimioimunoterapia no julgamento do médico assistente
• Deve ter pelo menos uma lesão mensurável bidimensionalmente (>1,5 cm em sua maior dimensão para lesões nodais, ou >1,0 cm em sua maior dimensão para lesões extranodais por tomografia computadorizada [TC] ou ressonância magnética)

• Acordo para fornecer amostras de tumor da seguinte forma:

  • Concordância em se submeter à biópsia de um local de tumor acessível com segurança por determinação do investigador antes da primeira dose de mosunetuzumabe.
  • Concordância em submeter-se a biópsia repetida do mesmo local do tumor, se acessível com segurança, ou um local diferente do tumor acessível com segurança, por determinação do investigador, 14 a 21 dias após a primeira dose de mosunetuzumabe.
  • Os pacientes que não puderem ou não quiserem se submeter a qualquer um dos procedimentos de biópsia podem ser autorizados a participar ou continuar com o estudo sem qualquer penalização após a confirmação do PI. A incapacidade de se submeter a um novo pré-tratamento ou uma biópsia durante o tratamento não é considerada violação do protocolo.
• Função hepática adequada como segue: níveis de aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤3 x limite superior da normalidade (LSN); nível de bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN (exceto com história documentada de síndrome de Gilbert)

• Função adequada da medula óssea da seguinte forma:

  • Contagem de plaquetas ≥75 x 10^9/L sem transfusão dentro de 14 dias antes da primeira dose de mosunetuzumabe;
  • ANC ≥1 x 10^9/L
  • Nível de hemoglobina ≥9 g/dL sem transfusão dentro de 14 dias antes da primeira dose de mosunetuzumabe
  • Os pacientes que não atendem aos critérios para a função da medula óssea devido ao envolvimento da medula por linfoma e/ou outras citopenias relacionadas à doença (por exemplo, trombocitopenia imune) podem ser incluídos no estudo após discussão e confirmação pelo IP.
• Creatinina sérica ≤ULN ou depuração de creatinina estimada ≥ 45 mL/min pelo método Cockcroft-Gault [ver Apêndice 5] ou outros métodos institucionais padrão (por exemplo, com base em exame renal de medicina nuclear)

• Para mulheres com potencial para engravidar: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos que resultem em uma taxa de falha ≤1% ao ano e concordância em não doar óvulos, durante o período de tratamento e por pelo menos 3 meses após a última dose de mosunetuzumabe e 3 meses após a última dose de tocilizumabe (se aplicável), o que for mais longo.

  • Uma mulher é considerada em idade fértil se ela está na pós-menarca, não atingiu um estado pós-menopausa (≥12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) e não foi submetida a esterilização cirúrgica (remoção dos ovários e/ou útero).
  • Exemplos de métodos contraceptivos com uma taxa de falha de ≤1% ao ano incluem laqueadura bilateral de trompas, esterilização masculina, uso adequado estabelecido de contraceptivos hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos liberadores de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre.
  • A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.

• Para homens: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais), ou usar preservativo, e concordância em não doar esperma, conforme definido abaixo:

  • Com parceiras com potencial para engravidar ou parceiras grávidas, os homens devem permanecer abstinentes ou usar preservativo durante o período de tratamento e por pelo menos 60 dias após a última dose de mosunetuzumabe e tocilizumabe (se aplicável) para evitar a exposição do embrião. Os homens devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período.
  • A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica e retirada não são métodos aceitáveis ​​de contracepção.

Critério de exclusão:

• Incapacidade de cumprir todos os procedimentos relacionados ao estudo, a critério do investigador.
• FL grau 3B ou FL transformado
• Pacientes que não atendem aos critérios para terapia sistêmica, conforme descrito na seção 6.1 e Apêndice 4
• Pacientes impróprios para quimioimunoterapia por razões que incluem, mas não se limitam a, idade avançada e comorbidades médicas
• FL apresentando localizações extranodais isoladas, como FL duodenal, FL cutâneo ou FL do testículo
• FL pediátrica
• Terapia anti-linfoma sistêmica prévia
• Transplante prévio de órgãos sólidos
• Transplante alogênico prévio de células-tronco
• Linfoma do sistema nervoso central (SNC) atual ou anterior

• Histórico atual ou passado de doença significativa do SNC, como acidente vascular cerebral, epilepsia, vasculite do SNC ou doença neurodegenerativa

  • Pacientes com histórico de AVC que não sofreram AVC ou ataque isquêmico transitório nos últimos 2 anos e não apresentam déficits neurológicos residuais, conforme julgado pelo investigador, são permitidos
  • Pacientes com histórico de epilepsia que não tiveram convulsões nos últimos 2 anos e não receberam nenhum medicamento antiepiléptico são permitidos
• Doença cardiovascular significativa, como doença cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association [ver Apêndice 6], infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, arritmias instáveis ​​ou angina instável
• Doença pulmonar ativa significativa (por exemplo, broncoespasmo ou doença pulmonar obstrutiva)
• Infecção bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana, parasitária ou outra infecção ativa conhecida (excluindo infecções fúngicas dos leitos ungueais) no início do estudo, ou qualquer episódio importante de infecção que requeira tratamento com antibióticos IV ou hospitalização (relacionado à conclusão do curso de antibióticos ) dentro de 4 semanas antes da primeira administração de mosunetuzumabe
• Infecção crônica ativa conhecida ou suspeita pelo vírus Epstein-Barr

• Resultados de testes sorológicos ou de PCR indicando infecção aguda ou crônica por HBV

  ° Os pacientes cujo status de infecção por HBV não pode ser determinado pelos resultados do teste sorológico (www.cdc.gov/hepatitis/hbv/pdfs/serologicchartv8.pdf) devem ser negativos para HBV por PCR para serem elegíveis para participação no estudo.

• Infecção aguda ou crônica pelo HCV

  ° Os pacientes positivos para anticorpos de HCV devem ser negativos para HCV por PCR para serem elegíveis para participação no estudo.

• Resultados de testes sorológicos indicando infecção por HIV

• Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo ou antecipação de que tal vacina viva atenuada será necessária durante o estudo

  • Os pacientes não devem receber vacinas vivas atenuadas (por exemplo, FluMist®) durante o tratamento do estudo ou após a última dose até a recuperação das células B para os intervalos normais. Vacinas mortas ou toxoides devem ser administrados pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo para permitir o desenvolvimento de imunidade suficiente.
  • A vacinação inativada contra influenza durante a temporada de influenza e a vacinação contra COVID-19 a qualquer momento são permitidas. Consulte a seção 10.3.2 (terapia concomitante permitida) para obter orientações adicionais sobre a administração e o tempo da vacina SARS-CoV-2
  • Os investigadores devem revisar o status de vacinação dos pacientes em potencial do estudo sendo considerados para este estudo e seguir as diretrizes dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças dos EUA para vacinação de adultos com quaisquer outras vacinas não vivas destinadas a prevenir doenças infecciosas antes do estudo.

• Grávida, lactante ou com intenção de engravidar durante o estudo ou até 3 meses após a última dose de mosunetuzumabe e 3 meses após a última dose de tocilizumabe (se aplicável)

  ° As mulheres que não estão na pós-menopausa (≥12 meses de amenorréia induzida por terapia) ou cirurgicamente estéreis (remoção de ovários e/ou útero) devem ter um resultado de teste de gravidez sérico negativo dentro de 14 dias antes do início do medicamento do estudo. Se um teste de gravidez sérico não tiver sido realizado dentro de 14 dias antes de receber o primeiro tratamento do estudo, um resultado negativo do teste de gravidez na urina (realizado dentro de 7 dias antes do tratamento do estudo) deve estar disponível.

• Radioterapia, a menos que seja utilizada com o único objetivo de controlar agudamente a doença sintomática. Neste caso, pelo menos 2 semanas devem decorrer entre a última dose de radiação e a primeira administração de mosunetuzumabe e o paciente ainda deve ter doença mensurável fora do campo de radiação antes do início do medicamento do estudo
• Grande cirurgia recente dentro de 4 semanas antes da primeira administração de mosunetuzumabe, exceto procedimentos exigidos pelo protocolo (por exemplo, biópsias de tumor e biópsias de medula óssea)

• Histórico de doença autoimune, incluindo, entre outros, miocardite, pneumonite, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, Guillain-Barré síndrome, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite

  • Pacientes com história remota ou doença autoimune bem controlada podem ser elegíveis para inscrição após discussão e confirmação pelo PI.
  • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em um regime de insulina são elegíveis para o estudo.
  • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide podem ser elegíveis para este estudo.
  • Pacientes com história de púrpura trombocitopênica imune relacionada à doença ou anemia hemolítica autoimune podem ser elegíveis para este estudo.
  • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo desde que todas as seguintes condições sejam atendidas:
  • A erupção deve cobrir <10% da área de superfície corporal
  • A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência
  • Nenhuma ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente exigindo psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou corticosteróides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses.
• História de HLH conhecida ou suspeita de HLH na opinião do investigador
• História de leucoencefalopatia multifocal progressiva confirmada (LMP)
• História de reações alérgicas ou anafiláticas graves à terapia com anticorpos monoclonais (ou proteínas de fusão relacionadas a anticorpos recombinantes)

• História de outras malignidades, exceto:

  • Carcinoma basocelular tratado curativamente, carcinoma espinocelular da pele, carcinoma cervical in situ, neoplasia prostática in situ.
  • Uma malignidade tratada com intenção curativa e em remissão por pelo menos 2 anos antes da primeira administração de mosunetuzumabe

• Recebimento de medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes do fator de necrose tumoral) com exceção do tratamento com corticosteroides ≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente dentro de 2 semanas antes da primeira dose de mosunetuzumabe . O seguinte é permitido:

  • O uso de até 12 mg/dia de dexametasona por até 3 dias como terapia antiemética
  • O uso de até 1mg/kg de prednisona ou equivalente por ≤ 7 dias para controlar os sintomas B
  • O uso de corticosteroides inalatórios
  • O uso de mineralocorticóides para o tratamento da hipotensão ortostática
  • O uso de doses fisiológicas de corticosteroides para o manejo da insuficiência adrenal
• Histórico de abuso de drogas ilícitas ou álcool nos 12 meses anteriores à triagem, a critério do investigador
• Qualquer condição médica grave ou anormalidade nos testes laboratoriais clínicos que, no julgamento do investigador ou PI, impeça a participação segura do paciente e a conclusão do estudo, ou que possa afetar a conformidade com o protocolo ou a interpretação dos resultados