Uno studio su Mosunetuzumab nelle persone con linfoma follicolare

Criterio di inclusione:

• Modulo/i di consenso informato firmato/i
• Capacità di rispettare tutte le procedure relative allo studio, a giudizio dello sperimentatore
• Età 18 anni o più
• Stato delle prestazioni ECOG pari a 0, 1 o 2 [Appendice 2]
• FL non trattato istologicamente documentato di grado 1, 2 o 3A
• Stadio II voluminoso (≥7 cm di diametro massimo), malattia III o IV [Appendice 3]

• Necessità di terapia sistemica come evidenziato da almeno uno dei seguenti criteri [vedi anche Appendice 4]:

  • Malattia voluminosa definita come:
  • Massa nodale o extranodale > 7 cm di diametro massimo
  • ≥ 3 siti nodali o extranodali ciascuno con un diametro ≥ 3 cm
  • Presenza di uno qualsiasi dei seguenti sintomi costituzionali:
  • Febbre (>38°C) di eziologia non chiara
  • Sudorazioni notturne
  • Perdita di peso >10% nei 6 mesi precedenti
  • Splenomegalia sintomatica
  • Sintomi legati alla massa
  • Danni agli organi terminali (ad esempio, creatinina elevata o enzimi epatici elevati) chiaramente correlati all'infiltrazione linfomatosa secondo l'opinione dello sperimentatore
  • Una qualsiasi delle seguenti citopenie dovute a linfoma:
  • Emoglobina < 10 g/dL
  • Piastrine <100 x 10^9/L
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1,5 x 10^9/L
  • Versamento sieroso pleurico o peritoneale (indipendentemente dal contenuto cellulare)
  • I pazienti con linfocitosi assoluta ≥5.000 cellule/µL nel sangue periferico possono essere ammessi a partecipare previa discussione con il PI dello studio
• Deve essere considerato come un potenziale candidato per la chemioimmunoterapia a giudizio del medico curante
• Deve avere almeno una lesione misurabile bidimensionalmente (> 1,5 cm nella sua dimensione più grande per lesioni linfonodali, o> 1,0 cm nella sua dimensione più grande per lesioni extranodali mediante tomografia computerizzata [TC] o risonanza magnetica)

• Accordo per fornire campioni di tumore come segue:

  • Accordo per sottoporsi a biopsia di un sito tumorale accessibile in sicurezza secondo la determinazione dello sperimentatore prima della prima dose di mosunetuzumab.
  • Accordo per sottoporsi a biopsia ripetuta dello stesso sito tumorale, se accessibile in modo sicuro, o di un sito tumorale accessibile in modo sicuro diverso, secondo quanto determinato dallo sperimentatore, da 14 a 21 giorni dopo la prima dose di mosunetuzumab.
  • I pazienti che non sono in grado o non vogliono sottoporsi a nessuna delle due procedure di biopsia possono essere autorizzati a partecipare o continuare lo studio senza alcuna penalità dopo la conferma da parte del PI. L'impossibilità di sottoporsi a un nuovo pre-trattamento o a una biopsia durante il trattamento non è considerata violazione del protocollo.
• Adeguata funzionalità epatica come segue: livelli di aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤3 x limite superiore della norma (ULN); livello di bilirubina totale ≤1,5 ​​x ULN (eccetto con anamnesi documentata di sindrome di Gilbert)

• Adeguata funzionalità del midollo osseo come segue:

  • Conta piastrinica ≥75 x 10^9/L senza trasfusione nei 14 giorni precedenti la prima dose di mosunetuzumab;
  • ANC ≥1 x 10^9/L
  • Livello di emoglobina ≥9 g/dL senza trasfusione nei 14 giorni precedenti la prima dose di mosunetuzumab
  • I pazienti che non soddisfano i criteri per la funzione del midollo osseo a causa del coinvolgimento midollare del linfoma e/o di altre citopenie correlate alla malattia (ad esempio, trombocitopenia immunitaria) possono essere arruolati nello studio dopo discussione e conferma da parte del PI.
• Creatinina sierica ≤ULN o clearance stimata della creatinina ≥ 45 mL/min con il metodo Cockcroft-Gault [vedi Appendice 5] o altri metodi standard istituzionali (ad es., basati sulla scintigrafia renale di medicina nucleare)

• Per le donne in età fertile: accordo a mantenere l'astinenza (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi che comportino un tasso di fallimento ≤1% all'anno e accordo ad astenersi dal donare ovuli, durante il periodo di trattamento e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose di mosunetuzumab e 3 mesi dopo l'ultima dose di tocilizumab (se applicabile), qualunque sia il più lungo.

  • Una donna è considerata in età fertile se è post-menarca, non ha raggiunto uno stato post-menopausa (≥12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (asportazione delle ovaie e/o utero).
  • Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento di ≤1% all'anno includono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile, l'uso corretto stabilito di contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e dispositivi intrauterini in rame.
  • L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico o metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

• Per gli uomini: accordo a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali), o utilizzare un preservativo, e accordo ad astenersi dal donare sperma, come definito di seguito:

  • Con partner femminili in età fertile o partner femminili in gravidanza, gli uomini devono mantenere l'astinenza o usare il preservativo durante il periodo di trattamento e per almeno 60 giorni dopo l'ultima dose di mosunetuzumab e tocilizumab (se applicabile) per evitare di esporre l'embrione. Gli uomini devono astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo.
  • L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

Criteri di esclusione:

• Incapacità di rispettare tutte le procedure relative allo studio, a giudizio dello sperimentatore.
• FL grado 3B o FL trasformato
• Pazienti che non soddisfano i criteri per la terapia sistemica come indicato nella sezione 6.1 e nell'Appendice 4
• Pazienti non idonei alla chemioimmunoterapia per motivi tra cui, ma non limitati a, età avanzata e comorbidità mediche
• FL che si presenta con localizzazioni extranodali isolate, come FL duodenale, FL cutanea o FL del testicolo
• FL Pediatrico
• Precedente terapia sistemica anti-linfoma
• Pregresso trapianto di organi solidi
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche
• Linfoma del sistema nervoso centrale (SNC) attuale o precedente

• Anamnesi attuale o passata di malattia significativa del SNC, come ictus, epilessia, vasculite del SNC o malattia neurodegenerativa

  • I pazienti con una storia di ictus che non hanno subito un ictus o un attacco ischemico transitorio negli ultimi 2 anni e non hanno deficit neurologici residui secondo il giudizio dello sperimentatore sono ammessi
  • Sono ammessi i pazienti con una storia di epilessia che non hanno avuto convulsioni negli ultimi 2 anni senza ricevere farmaci antiepilettici
• Malattie cardiovascolari significative come malattie cardiache di Classe III o IV secondo la New York Heart Association [vedi Appendice 6], infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi, aritmie instabili o angina instabile
• Malattia polmonare attiva significativa (ad esempio, broncospasmo o malattia polmonare ostruttiva)
• Infezione attiva nota batterica, virale, fungina, micobatterica, parassitaria o di altro tipo (escluse le infezioni fungine del letto ungueale) al momento dell'arruolamento nello studio, o qualsiasi episodio importante di infezione che richieda trattamento con antibiotici EV o ricovero in ospedale (relativo al completamento del ciclo di antibiotici ) entro 4 settimane prima della prima somministrazione di mosunetuzumab
• Infezione da virus di Epstein-Barr attiva cronica nota o sospetta

• Risultati dei test sierologici o PCR che indicano un'infezione acuta o cronica da HBV

  ° I pazienti il ​​cui stato di infezione da HBV non può essere determinato dai risultati dei test sierologici (www.cdc.gov/hepatitis/hbv/pdfs/serologicchartv8.pdf) devono essere negativi per HBV mediante PCR per poter partecipare allo studio.

• Infezione da HCV acuta o cronica

  ° I pazienti che sono positivi per l'anticorpo HCV devono essere negativi per HCV mediante PCR per poter partecipare allo studio.

• Risultati dei test sierologici che indicano l'infezione da HIV

• Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio o previsione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio

  • I pazienti non devono ricevere vaccini vivi attenuati (ad es. FluMist®) durante il trattamento in studio o dopo l'ultima dose fino al ripristino dei linfociti B ai valori normali. I vaccini uccisi o i toxoidi devono essere somministrati almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio per consentire lo sviluppo di un'immunità sufficiente.
  • Sono consentite la vaccinazione antinfluenzale inattivata durante la stagione influenzale e la vaccinazione COVID-19 in qualsiasi momento. Consultare la sezione 10.3.2 (terapia concomitante consentita) per ulteriori indicazioni sulla somministrazione e la tempistica del vaccino SARS-CoV-2
  • Gli investigatori devono rivedere lo stato di vaccinazione dei potenziali pazienti dello studio presi in considerazione per questo studio e seguire le linee guida dei Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie per la vaccinazione degli adulti con qualsiasi altro vaccino non vivo destinato a prevenire le malattie infettive prima dello studio.

• Gravidanza, allattamento o intenzione di iniziare una gravidanza durante lo studio o entro 3 mesi dopo l'ultima dose di mosunetuzumab e 3 mesi dopo l'ultima dose di tocilizumab (se applicabile)

  ° Le donne che non sono in postmenopausa (≥12 mesi di amenorrea non indotta dalla terapia) o chirurgicamente sterili (rimozione di ovaie e/o utero) devono avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero entro 14 giorni prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio. Se non è stato eseguito un test di gravidanza su siero entro 14 giorni prima di ricevere il primo trattamento in studio, deve essere disponibile un risultato negativo del test di gravidanza sulle urine (eseguito entro 7 giorni prima del trattamento in studio).

• Radioterapia, a meno che non venga utilizzata al solo scopo di controllare in modo acuto la malattia sintomatica. In questo caso, devono trascorrere almeno 2 settimane tra l'ultima dose di radiazioni e la prima somministrazione di mosunetuzumab e il paziente deve ancora avere una malattia misurabile al di fuori del campo di radiazioni prima dell'inizio del farmaco in studio
• Recente intervento chirurgico importante entro 4 settimane prima della prima somministrazione di mosunetuzumab, ad eccezione delle procedure richieste dal protocollo (ad es. Biopsie tumorali e biopsie del midollo osseo)

• Storia di malattia autoimmune, incluse, ma non limitate a, miocardite, polmonite, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré sindrome, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite

  • I pazienti con una storia remota o una malattia autoimmune ben controllata possono essere ammessi all'arruolamento previa discussione e conferma da parte del PI.
  • I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico sono eleggibili per lo studio.
  • I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune correlato a una dose stabile di ormone sostitutivo tiroideo possono essere ammissibili a questo studio.
  • I pazienti con una storia di porpora trombocitopenica immunitaria correlata alla malattia o anemia emolitica autoimmune possono essere ammissibili a questo studio.
  • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:
  • L'eruzione cutanea deve coprire <10% della superficie corporea
  • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza
  • Nessuna occorrenza di esacerbazioni acute della condizione sottostante che richieda psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o alta potenza o corticosteroidi orali nei 12 mesi precedenti.
• Storia di HLH noto o sospetto di HLH secondo l'opinione dello sperimentatore
• Storia di leucoencefalopatia multifocale progressiva confermata (PML)
• Anamnesi di gravi reazioni allergiche o anafilattiche alla terapia con anticorpi monoclonali (o proteine ​​di fusione correlate ad anticorpi ricombinanti)

• Storia di altri tumori maligni, ad eccezione di:

  • Carcinoma basocellulare trattato curativamente, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma cervicale in situ, neoplasia prostatica in situ.
  • Un tumore maligno trattato con intento curativo e in remissione per almeno 2 anni prima della prima somministrazione di mosunetuzumab

• Assunzione di farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi ma non limitati a ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-fattore di necrosi tumorale) ad eccezione del trattamento con corticosteroidi ≤10 mg/die di prednisone o equivalente entro 2 settimane prima della prima dose di mosunetuzumab . È consentito quanto segue:

  • L'uso di desametasone fino a 12 mg/die per un massimo di 3 giorni come terapia antiemetica
  • L'uso fino a 1 mg/kg di prednisone o equivalente per ≤7 giorni per controllare i sintomi B
  • L'uso di corticosteroidi per via inalatoria
  • L'uso di mineralcorticoidi per la gestione dell'ipotensione ortostatica
  • L'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi per la gestione dell'insufficienza surrenalica
• Storia di abuso di droghe illecite o alcol entro 12 mesi prima dello screening, a giudizio dell'investigatore
• Qualsiasi grave condizione medica o anomalia nei test di laboratorio clinici che, a giudizio dello sperimentatore o del PI, precluda la partecipazione sicura del paziente e il completamento dello studio, o che potrebbe influire sulla conformità con il protocollo o sull'interpretazione dei risultati