Un estudio de mosunetuzumab en personas con linfoma folicular

Criterios de inclusión:

• Formulario(s) de consentimiento informado firmado(s)
• Capacidad para cumplir con todos los procedimientos relacionados con el estudio, a juicio del investigador
• 18 años o más
• Estado de desempeño ECOG de 0, 1 o 2 [Apéndice 2]
• FL documentado histológicamente sin tratar de grado 1, 2 o 3A
• Enfermedad voluminosa en estadio II (≥7 cm de diámetro máximo), III o IV [Apéndice 3]

• Necesidad de terapia sistémica según lo evidenciado por al menos uno de los siguientes criterios [ver también el Apéndice 4]:

  • Enfermedad voluminosa definida como:
  • Masa ganglionar o extraganglionar > 7 cm de diámetro máximo
  • ≥ 3 sitios ganglionares o extraganglionares cada uno con un diámetro ≥ 3 cm
  • Presencia de cualquiera de los siguientes síntomas constitucionales:
  • Fiebre (>38C) de etiología poco clara
  • Sudores nocturnos
  • Pérdida de peso >10% en los 6 meses anteriores
  • Esplenomegalia sintomática
  • Síntomas relacionados con la masa
  • Daño de órgano terminal (p. ej., creatinina elevada o enzimas hepáticas elevadas) que está claramente relacionado con la infiltración linfomatosa en opinión del investigador
  • Cualquiera de las siguientes citopenias debidas a linfoma:
  • Hemoglobina < 10g/dL
  • Plaquetas <100 x 10^9/L
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1,5 x 10^9/L
  • Derrame seroso pleural o peritoneal (independientemente del contenido celular)
  • Los pacientes con linfocitosis absoluta ≥5000 células/µL en la sangre periférica pueden participar después de discutirlo con el IP del estudio.
• Debe ser considerado como candidato potencial para quimioinmunoterapia a juicio del médico tratante
• Debe tener al menos una lesión medible bidimensionalmente (>1,5 cm en su dimensión más grande para lesiones ganglionares, o >1,0 cm en su dimensión más grande para lesiones extraganglionares mediante tomografía computarizada [CT] o MRI)

• Acuerdo para proporcionar muestras de tumores de la siguiente manera:

  • Acuerdo para someterse a una biopsia de un sitio tumoral accesible de manera segura según la determinación del investigador antes de la primera dosis de mosunetuzumab.
  • Acuerdo para someterse a una biopsia repetida del mismo sitio del tumor, si es accesible de manera segura, o de un sitio del tumor accesible de manera segura diferente, según la determinación del investigador, de 14 a 21 días después de la primera dosis de mosunetuzumab.
  • Los pacientes que no puedan o no deseen someterse a cualquiera de los dos procedimientos de biopsia pueden participar o continuar con el estudio sin ninguna sanción después de la confirmación del PI. La imposibilidad de someterse a un nuevo pretratamiento o una biopsia durante el tratamiento no se consideran violaciones del protocolo.
• Función hepática adecuada de la siguiente manera: niveles de aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤3 veces el límite superior normal (ULN); nivel de bilirrubina total ≤1.5 x ULN (excepto con antecedentes documentados de síndrome de Gilbert)

• Función adecuada de la médula ósea de la siguiente manera:

  • Recuento de plaquetas ≥75 x 10^9/L sin transfusión dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de mosunetuzumab;
  • RAN ≥1 x 10^9/L
  • Nivel de hemoglobina ≥9 g/dL sin transfusión dentro de los 14 días previos a la primera dosis de mosunetuzumab
  • Los pacientes que no cumplan con los criterios de función de la médula ósea debido a la afectación de la médula por linfoma y/u otras citopenias relacionadas con la enfermedad (p. ej., trombocitopenia inmunitaria) pueden inscribirse en el estudio después de discutirlo con el IP y confirmarlo.
• Creatinina sérica ≤ LSN o aclaramiento de creatinina estimado ≥ 45 ml/min mediante el método de Cockcroft-Gault [consulte el Apéndice 5] u otros métodos estándar institucionales (p. ej., basados ​​en gammagrafía renal de medicina nuclear)

• Para mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos que resulten en una tasa de falla de ≤1% por año, y acuerdo de abstenerse de donar óvulos, durante el período de tratamiento y por al menos 3 meses después de la última dosis de mosunetuzumab y 3 meses después de la última dosis de tocilizumab (si corresponde), lo que sea más largo.

  • Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (≥12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que no sea la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios). y/o útero).
  • Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de ≤1% por año incluyen ligadura de trompas bilateral, esterilización masculina, uso adecuado establecido de anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y dispositivos intrauterinos de cobre.
  • La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

• Para hombres: acuerdo de abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales), o usar un condón, y acuerdo de abstenerse de donar esperma, como se define a continuación:

  • Con parejas femeninas en edad fértil o parejas femeninas embarazadas, los hombres deben permanecer abstinentes o usar un condón durante el período de tratamiento y durante al menos 60 días después de la última dosis de mosunetuzumab y tocilizumab (si corresponde) para evitar la exposición del embrión. Los hombres deben abstenerse de donar semen durante este mismo período.
  • La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

Criterio de exclusión:

• Incapacidad para cumplir con todos los procedimientos relacionados con el estudio, a juicio del investigador.
• FL grado 3B o FL transformado
• Pacientes que no cumplen los criterios para la terapia sistémica como se describe en la sección 6.1 y el Apéndice 4
• Pacientes no aptos para la quimioinmunoterapia por motivos que incluyen, entre otros, edad avanzada y comorbilidades médicas
• FL que se presenta con localizaciones extraganglionares aisladas, como FL duodenal, FL cutáneo o FL de testículo
• LF pediátrico
• Tratamiento antilinfoma sistémico previo
• Trasplante previo de órgano sólido
• Trasplante alogénico previo de células madre
• Linfoma actual o previo del sistema nervioso central (SNC)

• Antecedentes actuales o pasados ​​de enfermedad significativa del SNC, como accidente cerebrovascular, epilepsia, vasculitis del SNC o enfermedad neurodegenerativa

  • Los pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular que no hayan experimentado un accidente cerebrovascular o un ataque isquémico transitorio en los últimos 2 años y que no tengan déficits neurológicos residuales a juicio del investigador pueden
  • Se permiten pacientes con antecedentes de epilepsia que no hayan tenido convulsiones en los últimos 2 años y que no hayan recibido ningún medicamento antiepiléptico.
• Enfermedad cardiovascular significativa, como enfermedad cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association [consulte el Apéndice 6], infarto de miocardio en los últimos 6 meses, arritmias inestables o angina inestable
• Enfermedad pulmonar activa significativa (p. ej., broncoespasmo o enfermedad pulmonar obstructiva)
• Infección bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana, parasitaria u otra infección activa conocida (excluidas las infecciones fúngicas del lecho ungueal) en el momento de la inscripción en el estudio, o cualquier episodio importante de infección que requiera tratamiento con antibióticos intravenosos u hospitalización (relacionado con la finalización del ciclo de antibióticos). ) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración de mosunetuzumab
• Infección crónica activa conocida o sospechada por el virus de Epstein-Barr

• Resultados de pruebas serológicas o PCR que indiquen infección aguda o crónica por VHB

  ° Los pacientes cuyo estado de infección por VHB no pueda determinarse mediante los resultados de las pruebas serológicas (www.cdc.gov/hepatitis/hbv/pdfs/serologicchartv8.pdf) deben ser negativos para el VHB mediante PCR para poder participar en el estudio.

• Infección aguda o crónica por VHC

  ° Los pacientes con anticuerpos contra el VHC positivos deben tener resultados negativos para el VHC mediante PCR para poder participar en el estudio.

• Resultados de pruebas serológicas que indican infección por VIH

• Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio

  • Los pacientes no deben recibir vacunas vivas atenuadas (p. ej., FluMist®) mientras reciben el tratamiento del estudio o después de la última dosis hasta que las células B se recuperen a los rangos normales. Las vacunas muertas o los toxoides deben administrarse al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio para permitir el desarrollo de suficiente inmunidad.
  • Se permite la vacunación contra la influenza inactivada durante la temporada de influenza y la vacunación contra el COVID-19 en cualquier momento. Consulte la sección 10.3.2 (terapia concomitante permitida) para obtener orientación adicional sobre la administración y el momento de la vacuna contra el SARS-CoV-2.
  • Los investigadores deben revisar el estado de vacunación de los posibles pacientes del estudio que se están considerando para este estudio y seguir las pautas de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU. para la vacunación de adultos con cualquier otra vacuna no viva destinada a prevenir enfermedades infecciosas antes del estudio.

• Embarazada, lactante o con intención de quedar embarazada durante el estudio o dentro de los 3 meses posteriores a la última dosis de mosunetuzumab y 3 meses posteriores a la última dosis de tocilizumab (si corresponde)

  ° Las mujeres que no son posmenopáusicas (≥12 meses de amenorrea no inducida por la terapia) o estériles quirúrgicamente (extirpación de ovarios y/o útero) deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero dentro de los 14 días anteriores al inicio del fármaco del estudio. Si no se ha realizado una prueba de embarazo en suero dentro de los 14 días anteriores a recibir el primer tratamiento del estudio, debe estar disponible un resultado negativo de la prueba de embarazo en orina (realizado dentro de los 7 días anteriores al tratamiento del estudio).

• Radioterapia, a menos que se utilice con el único propósito de controlar de forma aguda la enfermedad sintomática. En este caso, deben transcurrir al menos 2 semanas entre la última dosis de radiación y la primera administración de mosunetuzumab y el paciente aún debe tener una enfermedad medible fuera del campo de radiación antes del inicio del fármaco del estudio.
• Cirugía mayor reciente dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración de mosunetuzumab, excepto procedimientos obligatorios por protocolo (p. ej., biopsias de tumores y biopsias de médula ósea)

• Antecedentes de enfermedades autoinmunes, que incluyen, entre otras, miocarditis, neumonitis, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré síndrome, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis

  • Los pacientes con antecedentes remotos o bien controlados de enfermedades autoinmunes pueden ser elegibles para inscribirse después de discutirlo con el IP y confirmarlo.
  • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que reciben un régimen de insulina son elegibles para el estudio.
  • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que reciben una dosis estable de hormona de reemplazo tiroidea pueden ser elegibles para este estudio.
  • Los pacientes con antecedentes de púrpura trombocitopénica inmune relacionada con la enfermedad o anemia hemolítica autoinmune pueden ser elegibles para este estudio.
  • Los pacientes con eczema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica están excluidos) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:
  • La erupción debe cubrir <10 % de la superficie corporal
  • La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.
  • Ausencia de exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores.
• Antecedentes de HLH conocida o sospechada de HLH a juicio del investigador
• Antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) confirmada
• Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves a la terapia con anticuerpos monoclonales (o proteínas de fusión relacionadas con anticuerpos recombinantes)

• Antecedentes de otras neoplasias malignas, excepto:

  • Carcinoma de células basales tratado curativamente, carcinoma de células escamosas de la piel, carcinoma de cuello uterino in situ, neoplasia prostática in situ.
  • Una neoplasia maligna tratada con intención curativa y en remisión durante al menos 2 años antes de la primera administración de mosunetuzumab

• Recibo de medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes antifactor de necrosis tumoral) con la excepción del tratamiento con corticosteroides ≤10 mg/día de prednisona o equivalente dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis de mosunetuzumab . Se permite lo siguiente:

  • El uso de hasta 12 mg/día de dexametasona hasta por 3 días como terapia antiemética
  • El uso de hasta 1 mg/kg de prednisona o equivalente durante ≤ 7 días para controlar los síntomas B
  • El uso de corticoides inhalados
  • El uso de mineralocorticoides para el manejo de la hipotensión ortostática
  • El uso de dosis fisiológicas de corticosteroides para el tratamiento de la insuficiencia suprarrenal
• Historial de abuso de drogas ilícitas o alcohol dentro de los 12 meses anteriores a la selección, a juicio del investigador
• Cualquier condición médica grave o anormalidad en las pruebas de laboratorio clínico que, a juicio del investigador o IP, impida la participación segura del paciente y la finalización del estudio, o que pueda afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados.