Een studie van Mosunetuzumab bij mensen met folliculair lymfoom

Inclusiecriteria:

• Ondertekende toestemmingsformulier(en)
• Mogelijkheid om te voldoen aan alle studiegerelateerde procedures, naar het oordeel van de onderzoeker
• Leeftijd 18 jaar of ouder
• ECOG-prestaties Status van 0, 1 of 2 [Bijlage 2]
• Onbehandelde histologisch gedocumenteerde FL van graad 1, 2 of 3A
• Stadium II omvangrijk (≥ 7 cm maximale diameter), III of IV ziekte [Bijlage 3]

• Behoefte aan systemische therapie blijkend uit ten minste één van de volgende criteria [zie ook bijlage 4]:

  • Omvangrijke ziekte gedefinieerd als:
  • Nodale of extranodale massa > 7 cm maximale diameter
  • ≥ 3 nodale of extranodale locaties met elk een diameter van ≥ 3 cm
  • Aanwezigheid van een van de volgende constitutionele symptomen:
  • Koorts (>38C) van onduidelijke etiologie
  • Nacht zweet
  • Gewichtsverlies >10% in de afgelopen 6 maanden
  • Symptomatische splenomegalie
  • Massa-gerelateerde symptomen
  • Schade aan eindorganen (bijv. verhoogde creatinine of verhoogde leverenzymen) die volgens de onderzoeker duidelijk verband houdt met lymfomateuze infiltratie
  • Een van de volgende cytopenieën als gevolg van lymfoom:
  • Hemoglobine < 10g/dL
  • Bloedplaatjes <100 x 10^9/L
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) < 1,5 x 10^9/L
  • Pleurale of peritoneale sereuze effusie (ongeacht de celinhoud)
  • Patiënten met absolute lymfocytose ≥5.000 cellen/µL in het perifere bloed kunnen worden toegestaan ​​om deel te nemen na overleg met de PI van het onderzoek
• Moet naar het oordeel van de behandelend arts worden beschouwd als een potentiële kandidaat voor chemo-immunotherapie
• Moet ten minste één tweedimensionaal meetbare laesie hebben (> 1,5 cm in de grootste afmeting voor nodale laesies, of > 1,0 cm in de grootste dimensie voor extranodale laesies door computertomografie [CT]-scan of MRI)

• Overeenkomst om als volgt tumormonsters te verstrekken:

  • Overeenkomst om een ​​biopsie te ondergaan van een veilig toegankelijke tumorplaats per bepaling door de onderzoeker voorafgaand aan de eerste dosis mosunetuzumab.
  • Overeenstemming om herhaalde biopsie te ondergaan van dezelfde tumorplaats, indien veilig toegankelijk, of een andere veilig toegankelijke tumorplaats, volgens bepaling van de onderzoeker, 14 tot 21 dagen na de eerste dosis mosunetuzumab.
  • Patiënten die geen van beide biopsieprocedures kunnen of willen ondergaan, kunnen na bevestiging door de PI zonder enige straf worden toegestaan ​​deel te nemen aan of door te gaan met de studie. Het niet kunnen ondergaan van een nieuwe voorbehandeling of een biopsie tijdens de behandeling wordt niet beschouwd als schending van het protocol.
• Adequate leverfunctie als volgt: aspartaattransaminase (AST) en alaninetransaminase (ALT) niveaus ≤3 x bovengrens van normaal (ULN); totaal bilirubinegehalte ≤1,5 ​​x ULN (behalve bij een gedocumenteerde voorgeschiedenis van het syndroom van Gilbert)

• Adequate beenmergfunctie als volgt:

  • Aantal bloedplaatjes ≥75 x 10^9/L zonder transfusie binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis mosunetuzumab;
  • ANC ≥1 x 10^9/L
  • Hemoglobinegehalte ≥9 g/dl zonder transfusie binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis mosunetuzumab
  • Patiënten die niet voldoen aan de criteria voor beenmergfunctie als gevolg van beenmergbetrokkenheid van lymfoom en/of andere ziektegerelateerde cytopenieën (bijv. immuuntrombocytopenie) kunnen na overleg met en bevestiging door de PI in het onderzoek worden opgenomen.
• Serumcreatinine ≤ULN of geschatte creatinineklaring ≥ 45 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-methode [zie bijlage 5] of andere institutionele standaardmethoden (bijv. gebaseerd op een nierscan van de nucleaire geneeskunde)

• Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: afspraak om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptiemethoden te gebruiken die resulteren in een mislukkingspercentage van ≤1% per jaar, en afspraak om af te zien van het doneren van eicellen, tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis mosunetuzumab en 3 maanden na de laatste dosis tocilizumab (indien van toepassing), afhankelijk van welke periode het langst is.

  • Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden als ze postmenarchaal is, geen postmenopauzale toestand heeft bereikt (≥ 12 ononderbroken maanden amenorroe zonder andere oorzaak dan de menopauze) en geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (verwijdering van de eierstokken). en/of baarmoeder).
  • Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van ≤1% per jaar zijn onder meer bilaterale afbinding van de eileiders, mannelijke sterilisatie, vastgesteld correct gebruik van hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen, hormoonafgevende spiraaltjes en koperen spiraaltjes.
  • De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

• Voor mannen: akkoord om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap), of een condoom te gebruiken, en akkoord om af te zien van het doneren van sperma, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden of zwangere vrouwelijke partners, moeten mannen zich onthouden van onthouding of een condoom gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 60 dagen na de laatste dosis mosunetuzumab en tocilizumab (indien van toepassing) om te voorkomen dat het embryo wordt blootgelegd. Mannen mogen in diezelfde periode geen sperma doneren.
  • De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

Uitsluitingscriteria:

• Onvermogen om alle studiegerelateerde procedures na te leven, naar het oordeel van de onderzoeker.
• FL graad 3B of getransformeerd FL
• Patiënten die niet voldoen aan de criteria voor systemische therapie zoals uiteengezet in rubriek 6.1 en bijlage 4
• Patiënten die ongeschikt zijn voor chemo-immunotherapie om redenen zoals, maar niet beperkt tot, hoge leeftijd en medische comorbiditeit
• FL presenteert zich met geïsoleerde extranodale lokalisaties, zoals FL van de twaalfvingerige darm, FL van de huid of FL van de testis
• Pediatrische FL
• Voorafgaande systemische anti-lymfoomtherapie
• Voorafgaande solide orgaantransplantatie
• Eerdere allogene stamceltransplantatie
• Huidig ​​​​of eerder lymfoom van het centrale zenuwstelsel (CZS).

• Huidige of vroegere geschiedenis van significante CZS-ziekte, zoals beroerte, epilepsie, CZS-vasculitis of neurodegeneratieve ziekte

  • Patiënten met een voorgeschiedenis van een beroerte die in de afgelopen 2 jaar geen beroerte of voorbijgaande ischemische aanval hebben doorgemaakt en geen resterende neurologische stoornissen hebben, zoals beoordeeld door de onderzoeker, zijn toegestaan
  • Patiënten met een voorgeschiedenis van epilepsie die de afgelopen 2 jaar geen aanvallen hebben gehad terwijl ze geen anti-epileptica kregen, zijn toegestaan
• Significante cardiovasculaire ziekte zoals hartziekte klasse III of IV van de New York Heart Association [zie bijlage 6], myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, instabiele aritmieën of instabiele angina pectoris
• Significante actieve longziekte (bijv. Bronchospasmen of obstructieve longziekte)
• Bekende actieve bacteriële, virale, schimmel-, mycobacteriële, parasitaire of andere infectie (exclusief schimmelinfecties van nagelbedden) bij inschrijving voor het onderzoek, of een ernstige episode van infectie die behandeling met IV-antibiotica of ziekenhuisopname vereist (gerelateerd aan het voltooien van de antibioticakuur ) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening van mosunetuzumab
• Bekende of vermoede chronische actieve infectie met het Epstein-Barr-virus

• Serologische of PCR-testresultaten duiden op een acute of chronische HBV-infectie

  ° Patiënten bij wie de HBV-infectiestatus niet kan worden bepaald door serologische testresultaten (www.cdc.gov/hepatitis/hbv/pdfs/serologicchartv8.pdf) moeten negatief zijn voor HBV door middel van PCR om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek.

• Acute of chronische HCV-infectie

  ° Patiënten die positief zijn voor HCV-antilichamen moeten met PCR negatief zijn voor HCV om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek.

• Serologische testresultaten duiden op HIV-infectie

• Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling of de verwachting dat een dergelijk levend verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens het onderzoek

  • Patiënten mogen geen levende, verzwakte vaccins (bijv. FluMist®) krijgen tijdens de studiebehandeling of na de laatste dosis totdat de B-cellen weer normaal zijn. Gedode vaccins of toxoïden moeten ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling worden gegeven om de ontwikkeling van voldoende immuniteit mogelijk te maken.
  • Geïnactiveerde griepvaccinatie tijdens het griepseizoen en de COVID-19-vaccinatie op elk moment zijn toegestaan. Zie rubriek 10.3.2 (toegestane gelijktijdige therapie) voor aanvullende richtlijnen over de toediening en timing van het SARS-CoV-2-vaccin
  • Onderzoekers moeten voorafgaand aan het onderzoek de vaccinatiestatus beoordelen van potentiële onderzoekspatiënten die in aanmerking komen voor dit onderzoek en de richtlijnen van de Amerikaanse Centers for Disease Control and Prevention volgen voor vaccinatie van volwassenen met andere niet-levende vaccins die bedoeld zijn om infectieziekten te voorkomen.

• Zwanger, borstvoeding gevend of van plan zwanger te worden tijdens het onderzoek of binnen 3 maanden na de laatste dosis mosunetuzumab en 3 maanden na de laatste dosis tocilizumab (indien van toepassing)

  ° Vrouwen die niet postmenopauzaal zijn (≥12 maanden niet-therapie-geïnduceerde amenorroe) of chirurgisch steriel (verwijdering van eierstokken en/of baarmoeder) moeten een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel. Als er binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling geen serumzwangerschapstest is uitgevoerd, moet er een negatief urinezwangerschapstestresultaat (uitgevoerd binnen 7 dagen voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling) beschikbaar zijn.

• Bestralingstherapie, tenzij gebruikt met als enig doel de symptomatische ziekte acuut onder controle te krijgen. In dit geval moeten er ten minste 2 weken verstrijken tussen de laatste bestralingsdosis en de eerste toediening van mosunetuzumab en moet de patiënt vóór de start van het onderzoeksgeneesmiddel nog steeds een meetbare ziekte hebben buiten het bestralingsveld.
• Recente grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening van mosunetuzumab, behalve protocol-verplichte procedures (bijv. tumorbiopten en beenmergbiopten)

• Geschiedenis van auto-immuunziekten, waaronder, maar niet beperkt tot, myocarditis, pneumonitis, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren, Guillain-Barré syndroom, multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis

  • Patiënten met een verre geschiedenis van auto-immuunziekte of een goed onder controle gehouden auto-immuunziekte kunnen in aanmerking komen voor inschrijving na overleg met en bevestiging door de PI.
  • Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor de studie.
  • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon krijgen, kunnen in aanmerking komen voor dit onderzoek.
  • Patiënten met een voorgeschiedenis van ziektegerelateerde immuuntrombocytopenische purpura of auto-immune hemolytische anemie kunnen in aanmerking komen voor dit onderzoek.
  • Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek, mits aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:
  • Uitslag moet <10% van het lichaamsoppervlak bedekken
  • De ziekte is bij baseline goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie
  • Geen optreden van acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden nodig zijn in de afgelopen 12 maanden.
• Geschiedenis van bekende HLH of vermoedelijke HLH naar de mening van de onderzoeker
• Geschiedenis van bevestigde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML)
• Voorgeschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reacties op therapie met monoklonale antilichamen (of recombinante antilichaamgerelateerde fusie-eiwitten)

• Geschiedenis van andere maligniteiten, behalve:

  • Curatief behandeld basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom van de huid, in situ cervicaal carcinoom, in situ prostaatneoplasie.
  • Een maligniteit die curatief is behandeld en in remissie is gedurende ten minste 2 jaar voorafgaand aan de eerste toediening van mosunetuzumab

• Ontvangst van systemische immunosuppressiva (inclusief maar niet beperkt tot cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactormiddelen) met uitzondering van behandeling met corticosteroïden ≤10 mg/dag prednison of equivalent binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis mosunetuzumab . Het volgende is toegestaan:

  • Het gebruik van maximaal 12 mg/dag dexamethason gedurende maximaal 3 dagen als anti-emetische therapie
  • Het gebruik van maximaal 1 mg/kg prednison of equivalent gedurende ≤7 dagen om B-symptomen onder controle te houden
  • Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden
  • Het gebruik van mineralocorticoïden voor de behandeling van orthostatische hypotensie
  • Het gebruik van fysiologische doses corticosteroïden voor de behandeling van bijnierinsufficiëntie
• Geschiedenis van illegaal drugs- of alcoholmisbruik binnen 12 maanden voorafgaand aan de screening, naar het oordeel van de onderzoeker
• Elke ernstige medische aandoening of afwijking in klinische laboratoriumtests die, naar het oordeel van de onderzoeker of PI, veilige deelname en voltooiing van de studie door de patiënt verhindert, of die de naleving van het protocol of de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden