Tutkimus mosunetutsumabista ihmisillä, joilla on follikulaarinen lymfooma

Sisällyttämiskriteerit:

• Allekirjoitettu tietoinen suostumuslomake(t)
• Kyky noudattaa kaikkia tutkimukseen liittyviä menettelyjä tutkijan harkinnan mukaan
• Ikä 18 vuotta tai vanhempi
• ECOG-suorituskyky Tila 0, 1 tai 2 [Liite 2]
• Käsittelemätön histologisesti dokumentoitu FL, luokka 1, 2 tai 3A
• Taudin II vaiheen (enimmäishalkaisija ≥ 7 cm), III tai IV sairaus [Liite 3]

• Systeemisen hoidon tarve, joka ilmenee vähintään yhdellä seuraavista kriteereistä [katso myös liite 4]:

  • Tilava sairaus, joka määritellään seuraavasti:
  • Solmun tai solmun ulkopuolinen massa > 7 cm suurin halkaisija
  • ≥ 3 solmukohtaa tai solmukohdan ulkopuolista kohtaa, kunkin halkaisija ≥ 3 cm
  • Minkä tahansa seuraavista perustuslaillisista oireista:
  • Kuume (>38 C), jonka etiologia on epäselvä
  • Yöhikoilut
  • Painonpudotus > 10 % viimeisen 6 kuukauden aikana
  • Oireinen splenomegalia
  • Massoihin liittyvät oireet
  • Loppuelimen vaurio (esim. kohonnut kreatiniini tai kohonneet maksaentsyymit), joka liittyy tutkijan mielestä selvästi lymfomatoottiseen infiltraatioon
  • Mikä tahansa seuraavista sytopenioista lymfoomasta:
  • Hemoglobiini < 10g/dl
  • Verihiutaleet <100 x 10^9/l
  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) < 1,5 x 10^9/l
  • Keuhkopussin tai peritoneaalisen seroosieffuusio (solusisällöstä riippumatta)
  • Potilaat, joiden ääreisveren absoluuttinen lymfosytoosi on ≥ 5 000 solua/µl, voidaan sallia osallistua tutkimuksen PI:n kanssa keskusteltuaan.
• Sitä on pidettävä mahdollisena kemoimmunoterapian ehdokkaana hoitavan lääkärin arvion mukaan
• Sillä on oltava vähintään yksi kaksiulotteisesti mitattavissa oleva leesio (>1,5 cm sen suurin mitta solmuvaurioille tai yli 1,0 cm sen suurin mitta ekstrasolmuavaurioille tietokonetomografialla [CT] tai MRI)

• Sopimus kasvainnäytteiden toimittamisesta seuraavasti:

  • Sopimus siitä, että turvallisesti saavutettavasta kasvainkohdasta tehdään biopsia tutkijamäärityksen mukaan ennen ensimmäistä mosunetutsumabiannosta.
  • Sopimus tehdä uusi biopsia samasta kasvainkohdasta, jos se on turvallisesti saatavilla, tai eri turvallisesti saatavilla olevasta kasvainkohdasta tutkijan määritystä kohti 14–21 päivää ensimmäisen mosunetutsumabiannoksen jälkeen.
  • Potilaat, jotka eivät pysty tai eivät halua suorittaa kumpaakaan biopsiamenettelyä, voidaan sallia osallistua tutkimukseen tai jatkaa sitä ilman rangaistusta PI:n vahvistuksen jälkeen. Kyvyttömyys suorittaa uusi esikäsittely tai biopsia hoidon aikana ei katsota protokollan rikkomuksia.
• Riittävä maksan toiminta seuraavasti: aspartaattitransaminaasi (AST) ja alaniinitransaminaasi (ALT) tasot ≤ 3 x normaalin yläraja (ULN); kokonaisbilirubiinitaso ≤ 1,5 x ULN (paitsi jos dokumentoitu Gilbertin syndrooma)

• Riittävä luuytimen toiminta seuraavasti:

  • Verihiutaleiden määrä ≥75 x 10^9/l ilman verensiirtoa 14 päivän aikana ennen ensimmäistä mosunetutsumabiannosta;
  • ANC ≥ 1 x 10^9/l
  • Hemoglobiinitaso ≥9 g/dl ilman verensiirtoa 14 päivän aikana ennen ensimmäistä mosunetutsumabi-annosta
  • Potilaat, jotka eivät täytä luuytimen toiminnan kriteerejä lymfooman ja/tai muiden sairauteen liittyvien sytopenioiden (esim. immuunitrombosytopenian) vuoksi, voidaan ottaa mukaan tutkimukseen keskusteltuaan PI:n kanssa ja saatuaan vahvistuksen.
• Seerumin kreatiniini ≤ ULN tai arvioitu kreatiniinipuhdistuma ≥ 45 ml/min Cockcroft-Gault-menetelmällä [katso liite 5] tai muilla laitosten standardimenetelmillä (esim. isotooppilääketieteellinen munuaiskuvaus)

• Hedelmällisessä iässä olevat naiset: suostumus pysymään raittiuttamatta (välttämättä heteroseksuaalista yhdyntää) tai käyttämään ehkäisymenetelmiä, joiden epäonnistumisprosentti on ≤1 % vuodessa, ja suostumus pidättymään munasolujen luovuttamisesta hoitojakson aikana ja vähintään 3 kuukautta viimeisen mosunetutsumabiannoksen jälkeen ja 3 kuukautta viimeisen tosilitsumabiannoksen jälkeen (jos sovellettavissa), sen mukaan, kumpi on pidempi.

  • Naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, jos hän on kuukautisten jälkeinen, hän ei ole saavuttanut postmenopausaalista tilaa (≥ 12 kuukautta jatkuvaa kuukautisia ilman muuta tunnistettua syytä kuin vaihdevuodet) eikä hänelle ole tehty kirurgista sterilointia (munasarjojen poisto) ja/tai kohtu).
  • Esimerkkejä ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisprosentti on ≤ 1 % vuodessa, ovat molemminpuolinen munanjohtimien sidonta, miesten sterilointi, ovulaatiota estävien hormonaalisten ehkäisyvälineiden vakiintunut oikea käyttö, hormoneja vapauttavat kohdunsisäiset laitteet ja kupariset kohdunsisäiset laitteet.
  • Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan. Jaksottainen pidätys (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oireenmukaiset tai ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vetäytyminen eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

• Miehet: suostumus pysymään pidättyväisenä (väistämättä heteroseksuaalista yhdyntää) tai käyttämään kondomia ja pidättäytymään siittiöiden luovuttamisesta, kuten alla on määritelty:

  • Hedelmällisessä iässä olevien tai raskaana olevien naispuolisten kumppanien on pysyttävä raittiudessa tai käytettävä kondomia hoidon aikana ja vähintään 60 päivän ajan viimeisen mosunetutsumabi- ja tosilitsumabiannoksen jälkeen (jos mahdollista), jotta alkio ei paljastuisi. Miesten on pidättäydyttävä luovuttamasta siittiöitä tänä aikana.
  • Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan. Säännöllinen raittius ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

Poissulkemiskriteerit:

• Kyvyttömyys noudattaa kaikkia tutkimukseen liittyviä menettelyjä tutkijan arvion mukaan.
• FL-luokka 3B tai muunnettu FL
• Potilaat, jotka eivät täytä kohdassa 6.1 ja liitteessä 4 esitettyjä systeemisen hoidon kriteerejä
• Potilaat, jotka eivät sovellu kemoimmunoterapiaan syistä, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, korkea ikä ja lääketieteelliset liitännäissairaudet
• FL, jossa on eristettyjä solmukkeen ulkopuolisia lokalisaatioita, kuten pohjukaissuolen FL, ihon FL tai kiveksen FL
• Pediatric FL
• Aikaisempi systeeminen lymfoomahoito
• Aiempi kiinteä elinsiirto
• Aiempi allogeeninen kantasolusiirto
• Nykyinen tai aiempi keskushermoston (CNS) lymfooma

• Nykyinen tai aikaisempi merkittävä keskushermostosairaus, kuten aivohalvaus, epilepsia, keskushermoston vaskuliitti tai neurodegeneratiivinen sairaus

  • Potilaat, joilla on ollut aivohalvaus ja jotka eivät ole kokeneet aivohalvausta tai ohimenevää iskeemistä kohtausta viimeisen 2 vuoden aikana ja joilla ei ole tutkijan arvioiden mukaan jäännösneurologisia puutteita
  • Potilaat, joilla on aiemmin ollut epilepsia ja joilla ei ole ollut kohtauksia viimeisen 2 vuoden aikana mutta jotka eivät ole saaneet epilepsialääkkeitä, ovat sallittuja
• Merkittävät sydän- ja verisuonisairaudet, kuten New York Heart Associationin luokan III tai IV sydänsairaus [katso liite 6], sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana, epästabiilit rytmihäiriöt tai epästabiili angina pectoris
• Merkittävä aktiivinen keuhkosairaus (esim. bronkospasmi tai obstruktiivinen keuhkosairaus)
• Tunnettu aktiivinen bakteeri-, virus-, sieni-, mykobakteeri-, lois- tai muu infektio (paitsi kynsien sieni-infektiot) tutkimukseen ilmoittautumisen yhteydessä tai mikä tahansa merkittävä infektiojakso, joka vaatii IV-antibioottihoitoa tai sairaalahoitoa (liittyy antibioottikuurin loppuunsaattamiseen). ) 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä mosunetutsumabin antoa
• Tunnettu tai epäilty krooninen aktiivinen Epstein-Barr-virusinfektio

• Serologiset tai PCR-testit viittaavat akuuttiin tai krooniseen HBV-infektioon

  ° Potilaiden, joiden HBV-infektiotilannetta ei voida määrittää serologisilla testituloksilla (www.cdc.gov/hepatitis/hbv/pdfs/serologicchartv8.pdf), on oltava negatiivinen HBV PCR:llä, jotta he voivat osallistua tutkimukseen.

• Akuutti tai krooninen HCV-infektio

  ° Potilaiden, jotka ovat positiivisia HCV-vasta-aineelle, on oltava HCV-negatiivisia PCR:n perusteella voidakseen osallistua tutkimukseen.

• Serologiset testitulokset osoittavat HIV-infektion

• Elävän, heikennetyn rokotteen antaminen 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta tai olettaen, että tällaista elävää heikennettyä rokotetta tarvitaan tutkimuksen aikana

  • Potilaat eivät saa saada eläviä, heikennettyjä rokotteita (esim. FluMist®) tutkimushoidon aikana tai viimeisen annoksen jälkeen ennen kuin B-solut ovat palautuneet normaaleille alueille. Tapetut rokotteet tai toksoidit tulee antaa vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta riittävän immuniteetin kehittymisen mahdollistamiseksi.
  • Inaktivoitu influenssarokotus influenssakauden aikana ja COVID-19-rokotus milloin tahansa ovat sallittuja. Katso kohdasta 10.3.2 (sallittu samanaikainen hoito) lisäohjeita SARS-CoV-2-rokotteen antamisesta ja ajoituksesta
  • Tutkijoiden tulee tarkistaa mahdollisten tutkimuspotilaiden rokotustila, joita harkitaan tässä tutkimuksessa, ja noudatettava Yhdysvaltain tautien valvonta- ja ehkäisykeskusten ohjeita aikuisten rokottamisesta millä tahansa muilla tartuntatautien ehkäisyyn tarkoitetuilla ei-elävillä rokotteilla ennen tutkimusta.

• Raskaana oleva, imettävä tai raskautta suunnitteleva tutkimuksen aikana tai 3 kuukauden sisällä viimeisestä mosunetutsumabiannoksesta ja 3 kuukauden kuluessa viimeisestä tosilitsumabiannoksesta (tarvittaessa)

  ° Naisilla, jotka eivät ole postmenopausaalisilla (≥ 12 kuukauden hoidon aiheuttamaton kuukautiset) tai kirurgisesti steriileillä (munasarjojen ja/tai kohdun poisto), on saatava negatiivinen seerumin raskaustesti 14 päivän kuluessa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. Jos seerumin raskaustestiä ei ole tehty 14 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimushoitoa, negatiivisen virtsaraskaustestin tuloksen (suoritettu 7 päivää ennen tutkimushoitoa) on oltava saatavilla.

• Sädehoito, ellei sitä käytetä yksinomaan oireisen sairauden akuutin hallintaan. Tässä tapauksessa viimeisen säteilyannoksen ja ensimmäisen mosunetutsumabin antamisen välillä tulee kulua vähintään 2 viikkoa, ja potilaalla on vielä oltava mitattavissa oleva sairaus säteilykentän ulkopuolella ennen tutkimuslääkkeen aloittamista
• Äskettäin tehty suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä mosunetutsumabin antoa, lukuun ottamatta protokollan edellyttämiä toimenpiteitä (esim. kasvainbiopsiat ja luuydinbiopsiat)

• Aiempi autoimmuunisairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sydänlihastulehdus, keuhkotulehdus, myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidioireyhtymään liittyvä verisuonitukos, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin-Barrén oireyhtymä, oireyhtymä, multippeliskleroosi, vaskuliitti tai glomerulonefriitti

  • Potilaat, joilla on kaukohistoria tai hyvin hallinnassa oleva autoimmuunisairaus, voivat olla oikeutettuja ilmoittautumaan keskusteltuaan PI:n kanssa ja saatuaan vahvistuksen.
  • Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes ja jotka saavat insuliinihoitoa, voivat osallistua tutkimukseen.
  • Potilaat, joilla on ollut autoimmuuniperäinen kilpirauhasen vajaatoiminta ja joilla on ollut vakaa annos kilpirauhasen korvaushormonia, voivat olla kelvollisia tähän tutkimukseen.
  • Potilaat, joilla on aiemmin ollut sairauteen liittyvä immuunitrombosytopeeninen purppura tai autoimmuuni hemolyyttinen anemia, voivat olla kelvollisia tähän tutkimukseen.
  • Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia ilmenemismuotoja (esim. nivelpsoriaasista kärsivät potilaat suljetaan pois), ovat kelvollisia tutkimukseen edellyttäen, että kaikki seuraavat ehdot täyttyvät:
  • Ihottuma tulee peittää alle 10 % kehon pinta-alasta
  • Sairaus on lähtötilanteessa hyvin hallinnassa ja vaatii vain vähätehoisia paikallisia kortikosteroideja
  • Perussairauden akuutteja pahenemisvaiheita, jotka vaativat psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä, metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, oraalisia kalsineuriinin estäjiä tai voimakkaita tai oraalisia kortikosteroideja, ei ole esiintynyt viimeisten 12 kuukauden aikana.
• Tunnetun HLH:n tai epäillyn HLH:n historia tutkijan mielestä
• Todettu progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML)
• Aiempi vakava allerginen tai anafylaktinen reaktio monoklonaalisten vasta-aineiden hoidosta (tai rekombinanttivasta-aineisiin liittyvistä fuusioproteiineista)

• Muut pahanlaatuiset kasvaimet, paitsi:

  • Hoidolla hoidettu tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä, in situ kohdunkaulan karsinooma, in situ eturauhasen neoplasia.
  • Pahanlaatuinen kasvain, jota on hoidettu parantavalla tarkoituksella ja remissiossa vähintään 2 vuotta ennen ensimmäistä mosunetutsumabin antoa

• Systeemisten immunosuppressiivisten lääkkeiden (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja kasvainnekroositekijät) vastaanotto, lukuun ottamatta kortikosteroidihoitoa ≤10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä mosunetuzumab-annosta . Seuraavat ovat sallittuja:

  • Enintään 12 mg/vrk deksametasonia enintään 3 päivän ajan antiemeettisenä hoitona
  • Enintään 1 mg/kg prednisonia tai vastaavaa käyttö ≤ 7 päivän ajan B-oireiden hallitsemiseksi
  • Inhaloitavien kortikosteroidien käyttö
  • Mineralokortikoidien käyttö ortostaattisen hypotension hoitoon
  • Fysiologisten kortikosteroidiannosten käyttö lisämunuaisen vajaatoiminnan hoitoon
• Anamneesi laittomien huumeiden tai alkoholin väärinkäyttöä 12 kuukauden sisällä ennen seulontaa, tutkijan arvion mukaan
• Mikä tahansa vakava sairaus tai poikkeavuus kliinisissä laboratoriotesteissä, jotka tutkijan tai tutkimuslääkäreiden näkemyksen mukaan estävät potilaan turvallisen osallistumisen tutkimukseen ja sen loppuun saattamisen tai jotka voivat vaikuttaa protokollan noudattamiseen tai tulosten tulkintaan