Eine Studie zu Mosunetuzumab bei Menschen mit follikulärem Lymphom

Einschlusskriterien:

• Unterzeichnete Einwilligungserklärung(en)
• Fähigkeit, alle studienbezogenen Verfahren nach Ermessen des Prüfarztes einzuhalten
• Alter 18 Jahre oder älter
• ECOG-Leistungsstatus 0, 1 oder 2 [Anhang 2]
• Unbehandeltes histologisch dokumentiertes FL des Grades 1, 2 oder 3A
• Stadium II massig (≥7 cm maximaler Durchmesser), III- oder IV-Erkrankung [Anhang 3]

• Notwendigkeit einer systemischen Therapie, nachgewiesen durch mindestens eines der folgenden Kriterien [siehe auch Anhang 4]:

  • Massive Krankheit definiert als:
  • Knoten- oder extranodale Masse > 7 cm im maximalen Durchmesser
  • ≥ 3 nodale oder extranodale Stellen mit jeweils einem Durchmesser ≥ 3 cm
  • Vorhandensein eines der folgenden konstitutionellen Symptome:
  • Fieber (>38C) unklarer Ätiologie
  • Nachtschweiß
  • Gewichtsverlust > 10 % innerhalb der letzten 6 Monate
  • Symptomatische Splenomegalie
  • Massenbedingte Symptome
  • Endorganschäden (z. B. erhöhtes Kreatinin oder erhöhte Leberenzyme), die nach Ansicht des Prüfarztes eindeutig mit einer lymphomatösen Infiltration in Zusammenhang stehen
  • Eine der folgenden Zytopenien aufgrund eines Lymphoms:
  • Hämoglobin < 10 g/dl
  • Blutplättchen <100 x 10^9/l
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,5 x 10^9/L
  • Seröser Pleura- oder Peritonealerguss (unabhängig vom Zellinhalt)
  • Patienten mit einer absoluten Lymphozytose von ≥ 5.000 Zellen/µL im peripheren Blut können nach Rücksprache mit dem Studien-PI zur Teilnahme zugelassen werden
• Muss nach Einschätzung des behandelnden Arztes als potenzieller Kandidat für eine Chemoimmuntherapie betrachtet werden
• Muss mindestens eine zweidimensional messbare Läsion haben (> 1,5 cm in seiner größten Abmessung für nodale Läsionen oder > 1,0 cm in seiner größten Abmessung für extranodale Läsionen durch Computertomographie [CT] oder MRT)

• Vereinbarung zur Bereitstellung von Tumorproben wie folgt:

  • Zustimmung zur Biopsie einer sicher zugänglichen Tumorstelle gemäß Prüfarztentscheidung vor der ersten Dosis von Mosunetuzumab.
  • Zustimmung zur wiederholten Biopsie an derselben Tumorstelle, falls sicher zugänglich, oder an einer anderen sicher zugänglichen Tumorstelle, je nach Bestimmung des Prüfarztes, 14 bis 21 Tage nach der ersten Dosis von Mosunetuzumab.
  • Patienten, die nicht in der Lage oder bereit sind, sich einem der beiden Biopsieverfahren zu unterziehen, können nach Bestätigung durch den PI ohne Strafe an der Studie teilnehmen oder mit ihr fortfahren. Die Unfähigkeit, sich einer neuen Vorbehandlung oder einer Biopsie während der Behandlung zu unterziehen, gelten nicht als Protokollverstöße.
• Angemessene Leberfunktion wie folgt: Aspartat-Transaminase (AST)- und Alanin-Transaminase (ALT)-Spiegel ≤ 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN); Gesamtbilirubinspiegel ≤ 1,5 x ULN (außer bei dokumentiertem Gilbert-Syndrom in der Vorgeschichte)

• Angemessene Knochenmarkfunktion wie folgt:

  • Thrombozytenzahl ≥75 x 10^9/l ohne Transfusion innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Mosunetuzumab;
  • ANC ≥1 x 10^9/l
  • Hämoglobinspiegel ≥9 g/dl ohne Transfusion innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Mosunetuzumab
  • Patienten, die aufgrund einer Knochenmarkbeteiligung von Lymphomen und/oder anderen krankheitsbedingten Zytopenien (z. B. Immunthrombozytopenie) die Kriterien für die Knochenmarkfunktion nicht erfüllen, können nach Rücksprache mit und Bestätigung durch den PI in die Studie aufgenommen werden.
• Serum-Kreatinin ≤ ULN oder geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 45 ml/min nach Cockcroft-Gault-Methode [siehe Anhang 5] oder andere institutionelle Standardmethoden (z. B. basierend auf einem nuklearmedizinischen Nierenscan)

• Für Frauen im gebärfähigen Alter: Zustimmung zur Abstinenz (Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr) oder Anwendung von Verhütungsmethoden, die zu einer Misserfolgsrate von ≤ 1 % pro Jahr führen, und Zustimmung, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 3 Jahre keine Eizellen zu spenden Monate nach der letzten Dosis von Mosunetuzumab und 3 Monate nach der letzten Dosis von Tocilizumab (falls zutreffend), je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.

  • Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (≥ 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne erkennbare andere Ursache als die Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke) unterzogen hat und/oder Gebärmutter).
  • Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Misserfolgsrate von ≤ 1 % pro Jahr sind bilaterale Tubenligatur, Sterilisation beim Mann, etablierte ordnungsgemäße Anwendung hormoneller Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessaren und Intrauterinpessare aus Kupfer.
  • Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

• Für Männer: Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Verwendung eines Kondoms und Zustimmung zur Unterlassung von Samenspenden, wie unten definiert:

  • Bei Partnerinnen im gebärfähigen Alter oder schwangeren Partnerinnen müssen Männer während des Behandlungszeitraums und für mindestens 60 Tage nach der letzten Dosis von Mosunetuzumab und Tocilizumab (falls zutreffend) abstinent bleiben oder ein Kondom verwenden, um eine Exposition des Embryos zu vermeiden. Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten.
  • Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz und Entzug sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung.

Ausschlusskriterien:

• Unfähigkeit, alle studienbezogenen Verfahren nach Ermessen des Prüfarztes einzuhalten.
• FL Grad 3B oder transformiertes FL
• Patienten, die die in Abschnitt 6.1 und Anhang 4 beschriebenen Kriterien für eine systemische Therapie nicht erfüllen
• Patienten, die für eine Chemoimmuntherapie aus Gründen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf fortgeschrittenes Alter und medizinische Komorbiditäten, nicht geeignet sind
• FL mit isolierten extranodalen Lokalisationen, wie duodenaler FL, kutaner FL oder FL des Hodens
• Pädiatrische FL
• Vorherige systemische Anti-Lymphom-Therapie
• Vorherige solide Organtransplantation
• Vorherige allogene Stammzelltransplantation
• Aktuelles oder früheres Lymphom des Zentralnervensystems (ZNS).

• Aktuelle oder frühere Vorgeschichte einer signifikanten ZNS-Erkrankung, wie Schlaganfall, Epilepsie, ZNS-Vaskulitis oder neurodegenerative Erkrankung

  • Patienten mit einem Schlaganfall in der Vorgeschichte, die in den letzten 2 Jahren keinen Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke erlitten haben und nach Beurteilung des Prüfarztes keine neurologischen Restdefizite aufweisen, sind zugelassen
  • Patienten mit Epilepsie in der Vorgeschichte, die in den letzten 2 Jahren keine Anfälle hatten und keine Antiepileptika erhielten, sind zugelassen
• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie Herzerkrankung der New York Heart Association Klasse III oder IV [siehe Anhang 6], Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, instabile Arrhythmien oder instabile Angina pectoris
• Signifikante aktive Lungenerkrankung (z. B. Bronchospasmus oder obstruktive Lungenerkrankung)
• Bekannte aktive bakterielle, virale, pilzliche, mykobakterielle, parasitäre oder andere Infektion (ausgenommen Pilzinfektionen der Nagelbetten) bei der Aufnahme in die Studie oder eine größere Infektionsepisode, die eine Behandlung mit IV-Antibiotika oder einen Krankenhausaufenthalt erfordert (im Zusammenhang mit dem Abschluss der Antibiotika-Kur). ) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung von Mosunetuzumab
• Bekannte oder vermutete chronisch aktive Epstein-Barr-Virusinfektion

• Serologische oder PCR-Testergebnisse, die auf eine akute oder chronische HBV-Infektion hinweisen

  ° Patienten, deren HBV-Infektionsstatus nicht durch serologische Testergebnisse bestimmt werden kann (www.cdc.gov/hepatitis/hbv/pdfs/serologicchartv8.pdf), müssen HBV-negativ durch PCR sein, um für die Studienteilnahme in Frage zu kommen.

• Akute oder chronische HCV-Infektion

  ° Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, müssen HCV-negativ durch PCR sein, um für die Studienteilnahme infrage zu kommen.

• Serologische Testergebnisse, die auf eine HIV-Infektion hindeuten

• Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird

  • Patienten dürfen keine attenuierten Lebendimpfstoffe (z. B. FluMist®) erhalten, während sie das Studienmedikament erhalten oder nach der letzten Dosis, bis sich die B-Zellen wieder auf die normalen Bereiche erholt haben. Totimpfstoffe oder Toxoide sollten mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung verabreicht werden, um die Entwicklung einer ausreichenden Immunität zu ermöglichen.
  • Inaktivierte Influenza-Impfung während der Influenza-Saison und die COVID-19-Impfung zu jeder Zeit sind erlaubt. Siehe Abschnitt 10.3.2 (Zulässige Begleittherapie) für zusätzliche Hinweise zur Verabreichung und zum Zeitpunkt der SARS-CoV-2-Impfung
  • Die Prüfärzte sollten den Impfstatus potenzieller Studienpatienten überprüfen, die für diese Studie in Betracht gezogen werden, und die Richtlinien der US-amerikanischen Centers for Disease Control and Prevention für die Impfung von Erwachsenen mit anderen Nicht-Lebendimpfstoffen befolgen, die vor der Studie zur Vorbeugung von Infektionskrankheiten bestimmt sind.

• Schwanger, stillend oder beabsichtigt, während der Studie oder innerhalb von 3 Monaten nach der letzten Dosis von Mosunetuzumab und 3 Monate nach der letzten Dosis von Tocilizumab (falls zutreffend) schwanger zu werden

  ° Frauen, die nicht postmenopausal (≥ 12 Monate nicht therapieinduzierte Amenorrhö) oder chirurgisch steril (Entfernung der Eierstöcke und/oder der Gebärmutter) sind, müssen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienmedikation ein negatives Serum-Schwangerschaftstestergebnis haben. Wenn innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung kein Serum-Schwangerschaftstest durchgeführt wurde, muss ein negatives Ergebnis des Urin-Schwangerschaftstests (innerhalb von 7 Tagen vor der Studienbehandlung durchgeführt) vorliegen.

• Strahlentherapie, sofern sie nicht zum alleinigen Zweck der akuten Kontrolle symptomatischer Erkrankungen eingesetzt wird. In diesem Fall sollten zwischen der letzten Bestrahlungsdosis und der ersten Verabreichung von Mosunetuzumab mindestens 2 Wochen vergehen, und der Patient muss vor Beginn der Behandlung mit dem Studienmedikament immer noch eine messbare Erkrankung außerhalb des Bestrahlungsfelds haben
• Kürzlicher größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung von Mosunetuzumab, mit Ausnahme von protokollpflichtigen Verfahren (z. B. Tumorbiopsien und Knochenmarkbiopsien)

• Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myokarditis, Pneumonitis, Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Gefäßthrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis

  • Patienten mit einer fernen Vorgeschichte oder einer gut kontrollierten Autoimmunerkrankung können nach Rücksprache mit und Bestätigung durch den PI für die Teilnahme in Frage kommen.
  • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die sich einer Insulinbehandlung unterziehen, sind für die Studie geeignet.
  • Patienten mit einer Autoimmun-assoziierten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons erhalten, können für diese Studie in Frage kommen.
  • Patienten mit einer Vorgeschichte von krankheitsbedingter immunthrombozytopenischer Purpura oder autoimmuner hämolytischer Anämie können für diese Studie in Frage kommen.
  • Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:
  • Der Hautausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken
  • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide
  • Kein Auftreten von akuten Exazerbationen der zugrunde liegenden Erkrankung, die Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide innerhalb der letzten 12 Monate erforderten.
• Geschichte bekannter HLH oder vermuteter HLH nach Meinung des Prüfarztes
• Vorgeschichte einer bestätigten progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML)
• Schwere allergische oder anaphylaktische Reaktionen auf die Therapie mit monoklonalen Antikörpern (oder mit rekombinanten Antikörpern verwandte Fusionsproteine) in der Vorgeschichte

• Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, außer:

  • Kurativ behandeltes Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom der Haut, In-situ-Zervixkarzinom, In-situ-Prostataneoplasie.
  • Eine bösartige Erkrankung, die mit kurativer Absicht behandelt wurde und sich mindestens 2 Jahre vor der ersten Verabreichung von Mosunetuzumab in Remission befand

• Einnahme von systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor-Mittel) mit Ausnahme der Kortikosteroidbehandlung ≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis von Mosunetuzumab . Folgendes ist erlaubt:

  • Die Anwendung von bis zu 12 mg/Tag Dexamethason für bis zu 3 Tage als antiemetische Therapie
  • Die Verwendung von bis zu 1 mg/kg Prednison oder Äquivalent für ≤ 7 Tage zur Kontrolle der B-Symptome
  • Die Verwendung von inhalativen Kortikosteroiden
  • Die Verwendung von Mineralocorticoiden zur Behandlung von orthostatischer Hypotonie
  • Die Anwendung von Kortikosteroiden in physiologischen Dosen zur Behandlung der Nebenniereninsuffizienz
• Vorgeschichte von illegalem Drogen- oder Alkoholmissbrauch innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening nach Ermessen des Ermittlers
• Alle schwerwiegenden Erkrankungen oder Anomalien bei klinischen Labortests, die nach Einschätzung des Prüfarztes oder PI die sichere Teilnahme des Patienten an der Studie und deren Abschluss ausschließen oder die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnten