Studie Mosunetuzumab u lidí s folikulárním lymfomem

Kritéria pro zařazení:

• Podepsané formuláře informovaného souhlasu
• Schopnost dodržovat všechny postupy související se studií podle úsudku zkoušejícího
• Věk 18 let nebo starší
• Stav výkonu ECOG 0, 1 nebo 2 [Příloha 2]
• Neléčená histologicky dokumentovaná FL stupně 1, 2 nebo 3A
• Stupeň II objemný (≥7 cm v maximálním průměru), III nebo IV onemocnění [Příloha 3]

• Potřeba systémové léčby, jak dokazuje alespoň jedno z následujících kritérií [viz také Příloha 4]:

  • Objemná nemoc definovaná jako:
  • Uzlová nebo extranodální hmota > 7 cm v maximálním průměru
  • ≥ 3 nodální nebo extranodální místa, každé o průměru ≥ 3 cm
  • Přítomnost některého z následujících ústavních symptomů:
  • Horečka (>38C) nejasné etiologie
  • Noční pocení
  • Úbytek hmotnosti > 10 % za posledních 6 měsíců
  • Symptomatická splenomegalie
  • Příznaky související s masem
  • Poškození koncových orgánů (např. zvýšený kreatinin nebo zvýšené jaterní enzymy), které podle názoru zkoušejícího jasně souvisí s lymfomatózní infiltrací
  • Jakákoli z následujících cytopenií způsobená lymfomem:
  • Hemoglobin < 10 g/dl
  • Krevní destičky <100 x 10^9/l
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1,5 x 10^9/l
  • Pleurální nebo peritoneální serózní výpotek (bez ohledu na obsah buněk)
  • Pacientům s absolutní lymfocytózou ≥ 5 000 buněk/µl v periferní krvi může být umožněna účast po diskusi s PI studie
• Podle úsudku ošetřujícího lékaře musí být považován za potenciálního kandidáta na chemoimunoterapii
• Musí mít alespoň jednu dvourozměrně měřitelnou lézi (>1,5 cm v jejím největším rozměru u uzlových lézí nebo >1,0 cm v největším rozměru u extranodálních lézí pomocí počítačové tomografie [CT] nebo MRI)

• Souhlas s poskytnutím vzorků nádorů takto:

  • Souhlas s provedením biopsie z bezpečně dostupného místa nádoru podle rozhodnutí zkoušejícího před první dávkou mosunetuzumabu.
  • Souhlas s opakovanou biopsií stejného místa nádoru, je-li bezpečně dostupné, nebo jiného bezpečně dostupného místa nádoru, podle rozhodnutí zkoušejícího, 14 až 21 dnů po první dávce mosunetuzumabu.
  • Pacientům, kteří nejsou schopni nebo ochotni podstoupit některý z bioptických postupů, může být umožněno účastnit se studie nebo v ní pokračovat bez jakékoli penalizace po potvrzení od PI. Neschopnost podstoupit novou předléčbu nebo biopsii při léčbě se nepovažuje za porušení protokolu.
• Adekvátní jaterní funkce: hladiny aspartátaminotransferázy (AST) a alanintransaminázy (ALT) ≤3 x horní hranice normálu (ULN); hladina celkového bilirubinu ≤ 1,5 x ULN (kromě zdokumentované anamnézy Gilbertova syndromu)

• Adekvátní funkce kostní dřeně je následující:

  • počet krevních destiček ≥75 x 10^9/l bez transfuze během 14 dnů před první dávkou mosunetuzumabu;
  • ANC ≥1 x 10^9/L
  • Hladina hemoglobinu ≥9 g/dl bez transfuze během 14 dnů před první dávkou mosunetuzumabu
  • Pacienti, kteří nesplňují kritéria pro funkci kostní dřeně kvůli postižení kostní dřeně lymfomem a/nebo jinými cytopeniemi souvisejícími s onemocněním (např. imunitní trombocytopenie), mohou být zařazeni do studie po diskusi s PI a potvrzení ze strany PI.
• Sérový kreatinin ≤ULN nebo odhadovaná clearance kreatininu ≥ 45 ml/min metodou Cockcroft-Gault [viz příloha 5] nebo jinými standardními institucionálními metodami (např. na základě skenu ledvin nukleární medicíny)

• Pro ženy ve fertilním věku: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční metody, které vedou k selhání ≤ 1 % ročně, a souhlas zdržet se darování vajíček během léčebného období a po dobu nejméně 3 měsíce po poslední dávce mosunetuzumabu a 3 měsíce po poslední dávce tocilizumabu (pokud je to relevantní), podle toho, která doba je delší.

  • Žena je považována za ženu ve fertilním věku, pokud je po menarcheu, nedosáhla postmenopauzálního stavu (≥ 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauzy) a neprodělala chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo děloha).
  • Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání ≤ 1 % za rok zahrnují bilaterální podvázání vejcovodů, mužskou sterilizaci, zavedené správné používání hormonální antikoncepce, která inhibuje ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska.
  • Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

• Pro muže: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat kondom a souhlas zdržet se darování spermatu, jak je definováno níže:

  • S partnerkami ve fertilním věku nebo těhotnými partnerkami musí muži během léčby a po dobu nejméně 60 dnů po poslední dávce mosunetuzumabu a tocilizumabu (pokud je to vhodné) zůstat abstinovat nebo používat kondom, aby se zabránilo odhalení embrya. Muži se během stejného období musí zdržet darování spermatu.
  • Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Pravidelná abstinence a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

Kritéria vyloučení:

• Neschopnost dodržet všechny postupy související se studií, podle úsudku zkoušejícího.
• FL stupeň 3B nebo transformovaný FL
• Pacienti, kteří nesplňují kritéria pro systémovou léčbu, jak je uvedeno v části 6.1 a v příloze 4
• Pacienti nezpůsobilí pro chemoimunoterapii z důvodů zahrnujících, ale bez omezení na ně, pokročilý věk a lékařské komorbidity
• FL s izolovanými extranodálními lokalizacemi, jako je duodenální FL, kožní FL nebo FL varlete
• Pediatrická FL
• Předchozí systémová antilymfomová terapie
• Předchozí transplantace pevných orgánů
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk
• Současný nebo předchozí lymfom centrálního nervového systému (CNS).

• Současná nebo minulá anamnéza významného onemocnění CNS, jako je mrtvice, epilepsie, vaskulitida CNS nebo neurodegenerativní onemocnění

  • Pacienti s anamnézou cévní mozkové příhody, kteří neprodělali cévní mozkovou příhodu nebo tranzitorní ischemickou ataku v posledních 2 letech a nemají žádné reziduální neurologické deficity podle posouzení zkoušejícího, jsou povoleni
  • Pacienti s anamnézou epilepsie, kteří neměli v posledních 2 letech žádné záchvaty, aniž by dostávali žádné antiepileptické léky, jsou povoleni
• Významné kardiovaskulární onemocnění, jako je srdeční onemocnění třídy III nebo IV podle New York Heart Association [viz Příloha 6], infarkt myokardu během posledních 6 měsíců, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris
• Významné aktivní plicní onemocnění (např. bronchospasmus nebo obstrukční plicní onemocnění)
• Známá aktivní bakteriální, virová, plísňová, mykobakteriální, parazitární nebo jiná infekce (kromě plísňových infekcí nehtových lůžek) při zápisu do studie nebo jakákoli větší epizoda infekce vyžadující léčbu IV antibiotiky nebo hospitalizaci (v souvislosti s dokončením léčby antibiotiky ) do 4 týdnů před prvním podáním mosunetuzumabu
• Známá nebo suspektní chronická aktivní infekce virem Epstein-Barrové

• Výsledky sérologického nebo PCR testu ukazující na akutní nebo chronickou infekci HBV

  ° Pacienti, jejichž stav infekce HBV nelze určit výsledky sérologických testů (www.cdc.gov/hepatitis/hbv/pdfs/serologicchartv8.pdf), musí být negativní na HBV pomocí PCR, aby byli způsobilí k účasti ve studii.

• Akutní nebo chronická infekce HCV

  ° Pacienti, kteří jsou pozitivní na HCV protilátky, musí být negativní na HCV pomocí PCR, aby byli způsobilí pro účast ve studii.

• Výsledky sérologických testů ukazující na infekci HIV

• Podání živé oslabené vakcíny během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby nebo se předpokládá, že během studie bude vyžadována taková živá oslabená vakcína

  • Pacienti nesmí dostávat živé, oslabené vakcíny (např. FluMist®) během léčby studiem nebo po poslední dávce, dokud se B-buňky neobnoví do normálního rozmezí. Usmrcené vakcíny nebo toxoidy by měly být podány alespoň 4 týdny před první dávkou studované léčby, aby se umožnil rozvoj dostatečné imunity.
  • Inaktivované očkování proti chřipce během chřipkové sezóny a očkování proti COVID-19 kdykoli je povoleno. Další pokyny k aplikaci vakcíny SARS-CoV-2 a načasování naleznete v části 10.3.2 (povolená souběžná léčba).
  • Vyšetřovatelé by měli před studií přezkoumat stav očkování potenciálních pacientů ve studii, kteří jsou zvažováni pro tuto studii, a řídit se pokyny Centra pro kontrolu a prevenci nemocí v USA pro vakcinaci dospělých jakýmikoli jinými neživými vakcínami určenými k prevenci infekčních onemocnění.

• Těhotné, kojící nebo zamýšlené otěhotnět během studie nebo do 3 měsíců po poslední dávce mosunetuzumabu a 3 měsíce po poslední dávce tocilizumabu (pokud je to relevantní)

  ° Ženy, které nejsou postmenopauzální (≥ 12 měsíců amenorea neindukovaná terapií) nebo chirurgicky sterilní (odstranění vaječníků a/nebo dělohy), musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru do 14 dnů před zahájením léčby studovaným lékem. Pokud nebyl sérový těhotenský test proveden do 14 dnů před podáním první studijní léčby, musí být k dispozici negativní výsledek těhotenského testu z moči (provedený do 7 dnů před studijní léčbou).

• Radiační terapie, pokud není použita pouze pro účely akutní kontroly symptomatického onemocnění. V tomto případě by mezi poslední dávkou záření a prvním podáním mosunetuzumabu měly uplynout alespoň 2 týdny a před zahájením léčby studovaným lékem musí mít pacient stále měřitelné onemocnění mimo pole záření
• Nedávná velká operace během 4 týdnů před prvním podáním mosunetuzumabu, s výjimkou protokolem nařízených postupů (např. biopsie nádoru a biopsie kostní dřeně)

• Autoimunitní onemocnění v anamnéze, včetně mimo jiné myokarditidy, pneumonitidy, myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův-B syndrom, Guillarein-B syndrom syndrom, roztroušená skleróza, vaskulitida nebo glomerulonefritida

  • Pacienti se vzdálenou anamnézou nebo dobře kontrolovaným autoimunitním onemocněním mohou být způsobilí k zařazení po diskusi a potvrzení ze strany PI.
  • Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu.
  • Pacienti s anamnézou autoimunitní hypotyreózy na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu mohou být vhodní pro tuto studii.
  • Pro tuto studii mohou být vhodní pacienti s anamnézou imunitní trombocytopenické purpury související s onemocněním nebo autoimunitní hemolytické anémie.
  • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:
  • Vyrážka musí pokrývat < 10 % plochy povrchu těla
  • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností
  • Žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců.
• Anamnéza známého HLH nebo podezření na HLH podle názoru zkoušejícího
• Anamnéza potvrzené progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)
• Závažné alergické nebo anafylaktické reakce v anamnéze na terapii monoklonálními protilátkami (nebo fúzními proteiny souvisejícími s rekombinantními protilátkami)

• Anamnéza jiné malignity, kromě:

  • Léčebně léčený bazaliom, spinocelulární karcinom kůže, in situ cervikální karcinom, in situ neoplázie prostaty.
  • Malignita léčená s kurativním záměrem a v remisi po dobu nejméně 2 let před prvním podáním mosunetuzumabu

• Příjem systémových imunosupresivních léků (včetně, ale bez omezení na ně, cyklofosfamidu, azathioprinu, metotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru) s výjimkou léčby kortikosteroidy ≤10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu během 2 týdnů před první dávkou mosunetuzumab . Je povoleno:

  • Použití až 12 mg/den dexamethasonu po dobu až 3 dnů jako antiemetická léčba
  • Použití až 1 mg/kg prednisonu nebo jeho ekvivalentu po dobu ≤ 7 dnů ke kontrole symptomů B
  • Užívání inhalačních kortikosteroidů
  • Použití mineralokortikoidů k ​​léčbě ortostatické hypotenze
  • Použití fyziologických dávek kortikosteroidů k ​​léčbě adrenální insuficience
• Anamnéza zneužívání nelegálních drog nebo alkoholu během 12 měsíců před screeningem, podle úsudku vyšetřovatele
• Jakýkoli vážný zdravotní stav nebo abnormalita v klinických laboratorních testech, které podle úsudku zkoušejícího nebo PI znemožňují pacientovi bezpečnou účast ve studii a dokončení studie nebo které by mohly ovlivnit dodržování protokolu nebo interpretaci výsledků