Une étude sur le mosunetuzumab chez les personnes atteintes de lymphome folliculaire

Critère d'intégration:

• Formulaire(s) de consentement éclairé signé(s)
• Capacité à se conformer à toutes les procédures liées à l'étude, au jugement de l'investigateur
• 18 ans ou plus
• Performance ECOG Statut de 0, 1 ou 2 [Annexe 2]
• LF de grade 1, 2 ou 3A documenté histologiquement non traité
• Maladie volumineuse de stade II (≥ 7 cm de diamètre maximal), maladie III ou IV [annexe 3]

• Nécessité d'un traitement systémique attestée par au moins un des critères suivants [voir également l'annexe 4] :

  • Maladie volumineuse définie comme :
  • Masse nodale ou extranodale > 7cm de diamètre maximum
  • ≥ 3 sites nodaux ou extranodaux ayant chacun un diamètre ≥ 3 cm
  • Présence de l'un des symptômes constitutionnels suivants :
  • Fièvre (>38C) d'étiologie incertaine
  • Sueurs nocturnes
  • Perte de poids> 10% au cours des 6 mois précédents
  • Splénomégalie symptomatique
  • Symptômes liés à la masse
  • Dommages aux organes cibles (par exemple, créatinine élevée ou enzymes hépatiques élevées) clairement liés à une infiltration lymphomateuse de l'avis de l'investigateur
  • L'une des cytopénies suivantes due à un lymphome :
  • Hémoglobine < 10g/dL
  • Plaquettes <100 x 10^9/L
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 1,5 x 10^9/L
  • Epanchement séreux pleural ou péritonéal (quel que soit le contenu cellulaire)
  • Les patients présentant une lymphocytose absolue ≥ 5 000 cellules/µL dans le sang périphérique peuvent être autorisés à participer après discussion avec le PI de l'étude
• Doit être considéré comme un candidat potentiel à la chimio-immunothérapie selon le jugement du médecin traitant
• Doit avoir au moins une lésion bidimensionnelle mesurable (> 1,5 cm dans sa plus grande dimension pour les lésions nodales, ou> 1,0 cm dans sa plus grande dimension pour les lésions extranodales par tomodensitométrie [CT] ou IRM)

• Accord pour fournir des échantillons de tumeurs comme suit :

  • Accord pour subir une biopsie d'un site tumoral accessible en toute sécurité selon la détermination de l'investigateur avant la première dose de mosunetuzumab.
  • Accord pour subir une biopsie répétée du même site tumoral, s'il est accessible en toute sécurité, ou d'un autre site tumoral accessible en toute sécurité, selon la détermination de l'investigateur, 14 à 21 jours après la première dose de mosunetuzumab.
  • Les patients qui ne peuvent pas ou ne veulent pas subir l'une ou l'autre des procédures de biopsie peuvent être autorisés à participer ou à poursuivre l'étude sans aucune pénalisation après confirmation du PI. L'incapacité de subir un nouveau prétraitement ou une biopsie pendant le traitement n'est pas considérée comme une violation du protocole.
• Fonction hépatique adéquate comme suit : taux d'aspartate transaminase (AST) et d'alanine transaminase (ALT) ≤ 3 x la limite supérieure de la normale (LSN) ; taux de bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (sauf en cas d'antécédents documentés de syndrome de Gilbert)

• Fonction adéquate de la moelle osseuse comme suit :

  • Numération plaquettaire ≥ 75 x 10^9/L sans transfusion dans les 14 jours précédant la première dose de mosunetuzumab ;
  • NAN ≥1 x 10^9/L
  • Taux d'hémoglobine ≥ 9 g/dL sans transfusion dans les 14 jours précédant la première dose de mosunetuzumab
  • Les patients qui ne répondent pas aux critères de fonction de la moelle osseuse en raison d'une atteinte médullaire d'un lymphome et/ou d'autres cytopénies liées à la maladie (par exemple, une thrombocytopénie immunitaire) peuvent être inclus dans l'étude après discussion avec le PI et confirmation par celui-ci.
• Créatinine sérique ≤ LSN ou clairance de la créatinine estimée ≥ 45 mL/min selon la méthode de Cockcroft-Gault [voir l'annexe 5] ou d'autres méthodes standard de l'établissement (p.

• Pour les femmes en âge de procréer : accord de rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser des méthodes contraceptives entraînant un taux d'échec ≤ 1 % par an, et accord de s'abstenir de donner des ovules, pendant la période de traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière dose de mosunetuzumab et 3 mois après la dernière dose de tocilizumab (le cas échéant), selon la plus longue des deux.

  • Une femme est considérée comme étant en âge de procréer si elle est post-ménarchée, n'a pas atteint un état post-ménopausique (≥ 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause) et n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires et/ou utérus).
  • Parmi les exemples de méthodes contraceptives présentant un taux d'échec ≤ 1 % par an, citons la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, l'utilisation appropriée établie de contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et les dispositifs intra-utérins en cuivre.
  • La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

• Pour les hommes : accord de rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels), ou d'utiliser un préservatif, et accord de s'abstenir de donner du sperme, tel que défini ci-dessous :

  • Avec des partenaires féminines en âge de procréer ou des partenaires féminines enceintes, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif pendant la période de traitement et pendant au moins 60 jours après la dernière dose de mosunetuzumab et de tocilizumab (le cas échéant) pour éviter d'exposer l'embryon. Les hommes doivent s'abstenir de donner du sperme pendant cette même période.
  • La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence et le retrait périodiques ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

Critère d'exclusion:

• Incapacité à se conformer à toutes les procédures liées à l'étude, selon le jugement de l'investigateur.
• FL grade 3B ou FL transformé
• Patients ne répondant pas aux critères d'un traitement systémique, comme indiqué à la rubrique 6.1 et à l'annexe 4
• Patients inaptes à la chimio-immunothérapie pour des raisons telles que, mais sans s'y limiter, l'âge avancé et les comorbidités médicales
• LF présentant des localisations extra-ganglionnaires isolées, telles que LF duodénal, LF cutané ou LF du testicule
• LF pédiatrique
• Traitement anti-lymphome systémique antérieur
• Transplantation antérieure d'organe solide
• Transplantation allogénique antérieure de cellules souches
• Lymphome actuel ou antérieur du système nerveux central (SNC)

• Antécédents actuels ou passés de maladie du SNC importante, telle qu'un accident vasculaire cérébral, une épilepsie, une vascularite du SNC ou une maladie neurodégénérative

  • Les patients ayant des antécédents d'accident vasculaire cérébral qui n'ont pas subi d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire au cours des 2 dernières années et qui n'ont aucun déficit neurologique résiduel tel que jugé par l'investigateur sont autorisés
  • Les patients ayant des antécédents d'épilepsie qui n'ont eu aucune crise au cours des 2 dernières années sans recevoir de médicaments antiépileptiques sont autorisés
• Maladie cardiovasculaire grave telle qu'une maladie cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association [voir l'annexe 6], infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, arythmies instables ou angor instable
• Maladie pulmonaire active importante (p. ex., bronchospasme ou maladie pulmonaire obstructive)
• Infection bactérienne, virale, fongique, mycobactérienne, parasitaire ou autre active connue (à l'exclusion des infections fongiques du lit des ongles) lors de l'inscription à l'étude, ou tout épisode majeur d'infection nécessitant un traitement par antibiotiques IV ou une hospitalisation (liée à l'achèvement du traitement antibiotique ) dans les 4 semaines précédant la première administration de mosunetuzumab
• Infection chronique active connue ou suspectée par le virus Epstein-Barr

• Résultats des tests sérologiques ou PCR indiquant une infection aiguë ou chronique par le VHB

  ° Les patients dont le statut d'infection par le VHB ne peut pas être déterminé par les résultats des tests sérologiques (www.cdc.gov/hepatitis/hbv/pdfs/serologicchartv8.pdf) doivent être négatifs pour le VHB par PCR pour être éligibles à la participation à l'étude.

• Infection aiguë ou chronique par le VHC

  ° Les patients positifs pour les anticorps du VHC doivent être négatifs pour le VHC par PCR pour être éligibles à la participation à l'étude.

• Résultats des tests sérologiques indiquant une infection par le VIH

• Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude

  • Les patients ne doivent pas recevoir de vaccins vivants atténués (p. Les vaccins tués ou les anatoxines doivent être administrés au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude pour permettre le développement d'une immunité suffisante.
  • La vaccination antigrippale inactivée pendant la saison grippale et la vaccination COVID-19 à tout moment sont autorisées. Veuillez consulter la section 10.3.2 (thérapie concomitante autorisée) pour des conseils supplémentaires sur l'administration et le moment de l'administration du vaccin contre le SRAS-CoV-2
  • Les enquêteurs doivent examiner le statut vaccinal des patients potentiels de l'étude envisagés pour cette étude et suivre les directives des Centers for Disease Control and Prevention des États-Unis pour la vaccination des adultes avec tout autre vaccin non vivant destiné à prévenir les maladies infectieuses avant l'étude.

• Enceinte, allaitante ou ayant l'intention de devenir enceinte pendant l'étude ou dans les 3 mois suivant la dernière dose de mosunetuzumab et 3 mois après la dernière dose de tocilizumab (le cas échéant)

  ° Les femmes qui ne sont pas ménopausées (≥ 12 mois d'aménorrhée non induite par le traitement) ou chirurgicalement stériles (ablation des ovaires et/ou de l'utérus) doivent avoir un résultat de test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant le début du médicament à l'étude. Si un test de grossesse sérique n'a pas été effectué dans les 14 jours précédant le premier traitement de l'étude, un résultat de test de grossesse urinaire négatif (réalisé dans les 7 jours précédant le traitement de l'étude) doit être disponible.

• Radiothérapie, sauf si elle est utilisée dans le seul but de contrôler de manière aiguë la maladie symptomatique. Dans ce cas, au moins 2 semaines doivent s'écouler entre la dernière dose de rayonnement et la première administration de mosunetuzumab et le patient doit toujours avoir une maladie mesurable en dehors du champ de rayonnement avant l'initiation du médicament à l'étude
• Chirurgie majeure récente dans les 4 semaines précédant la première administration de mosunetuzumab, à l'exception des procédures prescrites par le protocole (par exemple, biopsies tumorales et biopsies de moelle osseuse)

• Antécédents de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, myocardite, pneumonite, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, Guillain-Barré syndrome, sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite

  • Les patients ayant des antécédents lointains de maladie auto-immune ou bien contrôlée peuvent être éligibles pour s'inscrire après discussion avec et confirmation par le PI.
  • Les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline sont éligibles pour l'étude.
  • Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune recevant une dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde peuvent être éligibles pour cette étude.
  • Les patients ayant des antécédents de purpura thrombocytopénique immunitaire lié à la maladie ou d'anémie hémolytique auto-immune peuvent être éligibles pour cette étude.
  • Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints de rhumatisme psoriasique sont exclus) sont éligibles pour l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies :
  • L'éruption doit couvrir <10 % de la surface corporelle
  • La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance
  • Aucune apparition d'exacerbations aiguës de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs de la calcineurine par voie orale ou des corticostéroïdes à forte puissance ou par voie orale au cours des 12 derniers mois.
• Antécédents de HLH connu ou suspecté de l'avis de l'investigateur
• Antécédents confirmés de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
• Antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques sévères au traitement par anticorps monoclonaux (ou protéines de fusion liées à des anticorps recombinants)

• Antécédents d'autres tumeurs malignes, sauf :

  • Carcinome basocellulaire traité curativement, carcinome épidermoïde de la peau, carcinome cervical in situ, néoplasie prostatique in situ.
  • Une tumeur maligne traitée à visée curative et en rémission depuis au moins 2 ans avant la première administration de mosunetuzumab

• Prise de médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale) à l'exception d'un traitement aux corticostéroïdes ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent dans les 2 semaines précédant la première dose de mosunetuzumab . Sont autorisés :

  • L'utilisation de jusqu'à 12 mg/jour de dexaméthasone pendant 3 jours maximum comme traitement antiémétique
  • L'utilisation de jusqu'à 1 mg/kg de prednisone ou équivalent pendant ≤ 7 jours pour contrôler les symptômes B
  • L'utilisation de corticostéroïdes inhalés
  • L'utilisation des minéralocorticoïdes pour la prise en charge de l'hypotension orthostatique
  • L'utilisation de doses physiologiques de corticostéroïdes pour la prise en charge de l'insuffisance surrénalienne
• Antécédents d'abus de drogues illicites ou d'alcool dans les 12 mois précédant le dépistage, selon le jugement de l'investigateur
• Toute condition médicale grave ou anomalie dans les tests de laboratoire clinique qui, de l'avis de l'investigateur ou du PI, empêche la participation et l'achèvement en toute sécurité du patient, ou qui pourrait affecter le respect du protocole ou l'interprétation des résultats