Badanie mosunetuzumabu u osób z chłoniakiem grudkowym

Kryteria przyjęcia:

• Podpisane formularze świadomej zgody
• Zdolność do przestrzegania wszystkich procedur związanych z badaniem, w ocenie badacza
• Wiek 18 lat lub więcej
• Stan wydajności ECOG 0, 1 lub 2 [Załącznik 2]
• Nieleczony, udokumentowany histologicznie FL stopnia 1, 2 lub 3A
• Stadium II masywne (≥7 cm maksymalnej średnicy), choroba III lub IV [Załącznik 3]

• Konieczność leczenia systemowego potwierdzona co najmniej jednym z poniższych kryteriów [patrz także Załącznik 4]:

  • Choroba objętościowa zdefiniowana jako:
  • Masa węzłowa lub pozawęzłowa > 7 cm maksymalnej średnicy
  • ≥ 3 ogniska węzłowe lub pozawęzłowe, każde o średnicy ≥ 3 cm
  • Obecność któregokolwiek z następujących objawów ogólnoustrojowych:
  • Gorączka (>38C) o niejasnej etiologii
  • Nocne poty
  • Utrata masy ciała >10% w ciągu ostatnich 6 miesięcy
  • Objawowa splenomegalia
  • Objawy związane z masą
  • Uszkodzenie narządów końcowych (np. podwyższone stężenie kreatyniny lub enzymów wątrobowych), które w opinii badacza jest wyraźnie związane z naciekiem chłoniaka
  • Dowolna z następujących cytopenii spowodowana chłoniakiem:
  • Hemoglobina < 10 g/dl
  • Płytki krwi <100 x 10^9/l
  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) < 1,5 x 10^9/l
  • Wysięk surowiczy w jamie opłucnej lub otrzewnej (niezależnie od zawartości komórek)
  • Pacjenci z bezwzględną limfocytozą ≥5000 komórek/µl we krwi obwodowej mogą zostać dopuszczeni do udziału po omówieniu z PI badania
• Musi być brane pod uwagę jako potencjalny kandydat do chemioimmunoterapii w ocenie lekarza prowadzącego
• Musi mieć co najmniej jedną zmianę mierzalną dwuwymiarowo (>1,5 cm w największym wymiarze w przypadku zmian węzłowych lub >1,0 cm w największym wymiarze w przypadku zmian pozawęzłowych za pomocą tomografii komputerowej [CT] lub MRI)

• Zgoda na dostarczenie próbek guza w następujący sposób:

  • Zgoda na poddanie się biopsji bezpiecznie dostępnego miejsca guza na podstawie decyzji badacza przed podaniem pierwszej dawki mosunetuzumabu.
  • Zgoda na poddanie się powtórnej biopsji tego samego miejsca guza, jeśli jest bezpiecznie dostępne, lub innego bezpiecznie dostępnego miejsca guza, zgodnie z ustaleniami badacza, 14 do 21 dni po pierwszej dawce mosunetuzumabu.
  • Pacjenci, którzy nie mogą lub nie chcą poddać się procedurze biopsji, mogą zostać dopuszczeni do udziału w badaniu lub kontynuować je bez żadnych kar po potwierdzeniu przez PI. Niemożność poddania się nowemu zabiegowi wstępnemu lub biopsji w trakcie leczenia nie jest uważana za naruszenie protokołu.
• Odpowiednia czynność wątroby, jak poniżej: aktywność aminotransferaz asparaginianowych (AST) i transaminaz alaninowych (ALT) ≤3 x górna granica normy (GGN); stężenie bilirubiny całkowitej ≤1,5 ​​x GGN (z wyjątkiem udokumentowanej historii zespołu Gilberta)

• Odpowiednia funkcja szpiku kostnego w następujący sposób:

  • Liczba płytek krwi ≥75 x 10^9/L bez transfuzji w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki mosunetuzumabu;
  • ANC ≥1 x 10^9/L
  • Stężenie hemoglobiny ≥9 g/dl bez transfuzji w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki mosunetuzumabu
  • Pacjenci, którzy nie spełniają kryteriów czynności szpiku kostnego z powodu zajęcia szpiku przez chłoniaka i/lub inne cytopenie związane z chorobą (np.
• Stężenie kreatyniny w surowicy ≤GGN lub szacowany klirens kreatyniny ≥ 45 ml/min metodą Cockcrofta-Gaulta [patrz Załącznik 5] lub innymi standardowymi metodami instytucjonalnymi (np. na podstawie scyntygrafii nerek medycyny nuklearnej)

• Dla kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie metod antykoncepcji skutkujących niepowodzeniem ≤1% rocznie oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania komórek jajowych w okresie leczenia i przez co najmniej 3 miesięcy po ostatniej dawce mosunetuzumabu i 3 miesiące po ostatniej dawce tocilizumabu (jeśli dotyczy), w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.

  • Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli jest po menarche, nie osiągnęła stanu po menopauzie (≥12 nieprzerwanych miesięcy braku miesiączki bez określonej przyczyny innej niż menopauza) i nie została poddana chirurgicznej sterylizacji (usunięcie jajników i/lub macicy).
  • Przykłady metod antykoncepcyjnych, których odsetek niepowodzeń wynosi ≤1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, ustalone właściwe stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych, które hamują owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i miedziane wkładki wewnątrzmaciczne.
  • Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

• Dla mężczyzn: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub używanie prezerwatywy oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania nasienia, jak określono poniżej:

  • W przypadku partnerek mogących zajść w ciążę lub partnerek w ciąży mężczyźni muszą zachować abstynencję lub stosować prezerwatywę w okresie leczenia i przez co najmniej 60 dni po przyjęciu ostatniej dawki mosunetuzumabu i tocilizumabu (jeśli dotyczy), aby uniknąć narażenia zarodka. Mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie.
  • Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

Kryteria wyłączenia:

• Niezdolność do przestrzegania wszystkich procedur związanych z badaniem, w ocenie badacza.
• FL stopień 3B lub przekształcony FL
• Pacjenci niespełniający kryteriów leczenia ogólnoustrojowego, jak określono w punkcie 6.1 i Załączniku 4
• Pacjenci niekwalifikujący się do chemioimmunoterapii z powodów obejmujących między innymi zaawansowany wiek i choroby współistniejące
• FL z izolowanymi lokalizacjami pozawęzłowymi, takimi jak FL dwunastnicy, FL skóry lub FL jądra
• Dziecięcy FL
• Wcześniejsze ogólnoustrojowe leczenie przeciwchłoniakowe
• Przebyty przeszczep narządów miąższowych
• Przebyty allogeniczny przeszczep komórek macierzystych
• Obecny lub przebyty chłoniak ośrodkowego układu nerwowego (OUN).

• Obecna lub przebyta historia istotnej choroby OUN, takiej jak udar, padaczka, zapalenie naczyń OUN lub choroba neurodegeneracyjna

  • Pacjenci z udarem mózgu w wywiadzie, którzy nie doświadczyli udaru lub przemijającego napadu niedokrwiennego w ciągu ostatnich 2 lat i nie mają resztkowych ubytków neurologicznych w ocenie badacza, mogą
  • Pacjenci z padaczką w wywiadzie, którzy nie mieli napadów w ciągu ostatnich 2 lat i nie otrzymywali żadnych leków przeciwpadaczkowych, mogą
• Poważna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak choroba serca klasy III lub IV według New York Heart Association [patrz Załącznik 6], zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niestabilne zaburzenia rytmu serca lub niestabilna dusznica bolesna
• Znacząca czynna choroba płuc (np. skurcz oskrzeli lub obturacyjna choroba płuc)
• Znana aktywna infekcja bakteryjna, wirusowa, grzybicza, mykobakteryjna, pasożytnicza lub inna (z wyłączeniem grzybiczych infekcji łożyska paznokci) w momencie włączenia do badania lub jakikolwiek poważny epizod infekcji wymagający leczenia antybiotykami dożylnymi lub hospitalizacji (związany z zakończeniem cyklu antybiotykoterapii) ) w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem mosunetuzumabu
• Znana lub podejrzewana przewlekła aktywna infekcja wirusem Epsteina-Barra

• Wyniki badań serologicznych lub PCR wskazujące na ostrą lub przewlekłą infekcję HBV

  ° Pacjenci, których statusu zakażenia HBV nie można określić na podstawie wyników testów serologicznych (www.cdc.gov/hepatitis/hbv/pdfs/serologicchartv8.pdf), aby kwalifikować się do udziału w badaniu, muszą mieć ujemny wynik testu PCR na obecność HBV.

• Ostre lub przewlekłe zakażenie HCV

  ° Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał HCV muszą mieć ujemny wynik testu PCR na obecność HCV, aby kwalifikować się do udziału w badaniu.

• Wyniki badań serologicznych wskazujące na zakażenie wirusem HIV

• Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub przewidywanie, że taka żywa atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas badania

  • Pacjenci nie mogą otrzymywać żywych, atenuowanych szczepionek (np. FluMist®) podczas przyjmowania badanego leku lub po ostatniej dawce, aż do powrotu limfocytów B do normalnego zakresu. Zabite szczepionki lub toksoidy należy podać co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku, aby umożliwić rozwój wystarczającej odporności.
  • Dozwolone jest szczepienie inaktywowaną grypą w sezonie grypowym oraz szczepienie przeciwko COVID-19 w dowolnym momencie. Patrz punkt 10.3.2 (dozwolona terapia towarzysząca) w celu uzyskania dodatkowych wskazówek dotyczących podawania szczepionki SARS-CoV-2 i czasu
  • Badacze powinni przeanalizować status szczepień potencjalnych pacjentów biorących udział w tym badaniu i postępować zgodnie z wytycznymi Amerykańskich Centrów Kontroli i Zapobiegania Chorobom, dotyczącymi szczepienia dorosłych wszelkimi innymi nieżywymi szczepionkami mającymi na celu zapobieganie chorobom zakaźnym przed badaniem.

• Ciąża, karmienie piersią lub zamiar zajścia w ciążę w trakcie badania lub w ciągu 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki mosunetuzumabu i 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki tocilizumabu (jeśli dotyczy)

  ° Kobiety, które nie są po menopauzie (≥12 miesięcy braku miesiączki niezwiązanej z terapią) lub które nie są chirurgicznie bezpłodne (usunięcie jajników i/lub macicy) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku. Jeśli test ciążowy z surowicy nie został wykonany w ciągu 14 dni przed otrzymaniem pierwszego badanego leku, musi być dostępny ujemny wynik testu ciążowego z moczu (wykonanego w ciągu 7 dni przed podaniem badanego leku).

• Radioterapia, chyba że jest stosowana wyłącznie w celu zwalczania ostrych objawów choroby. W takim przypadku między ostatnią dawką promieniowania a pierwszym podaniem mosunetuzumabu powinny upłynąć co najmniej 2 tygodnie, a przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem u pacjenta musi nadal występować mierzalna choroba poza polem napromieniania
• Niedawna poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem mosunetuzumabu, z wyjątkiem procedur wymaganych w protokole (np. biopsje guza i biopsje szpiku kostnego)

• Historia chorób autoimmunologicznych, w tym między innymi zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie płuc, myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, Guillain-Barré stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych

  • Pacjenci z odległą historią lub dobrze kontrolowaną chorobą autoimmunologiczną mogą kwalifikować się do rejestracji po omówieniu i potwierdzeniu przez PI.
  • Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę.
  • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, przyjmujący stałą dawkę hormonu zastępczego tarczycy, mogą kwalifikować się do tego badania.
  • Do tego badania mogą kwalifikować się pacjenci z wywiadem związanym z chorobą immunologiczną plamicą małopłytkową lub autoimmunologiczną niedokrwistością hemolityczną.
  • Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni) kwalifikują się do badania pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych warunków:
  • Wysypka musi pokrywać <10% powierzchni ciała
  • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych kortykosteroidów o małej sile działania
  • Brak wystąpienia ostrych zaostrzeń choroby podstawowej wymagającej psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, środków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub silnych lub doustnych kortykosteroidów w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
• Historia znanego HLH lub podejrzewanego HLH w opinii badacza
• Historia potwierdzonej postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML)
• Historia ciężkich reakcji alergicznych lub anafilaktycznych na terapię przeciwciałami monoklonalnymi (lub rekombinowanymi białkami fuzyjnymi związanymi z przeciwciałami)

• Historia innego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem:

  • Leczony leczony rak podstawnokomórkowy, rak płaskonabłonkowy skóry, rak szyjki macicy in situ, nowotwór gruczołu krokowego in situ.
  • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i w remisji przez co najmniej 2 lata przed pierwszym podaniem mosunetuzumabu

• Przyjmowanie ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych (w tym między innymi cyklofosfamid, azatiopryna, metotreksat, talidomid i czynniki przeciwnowotworowe) z wyjątkiem leczenia kortykosteroidami ≤10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką mosunetuzumabu . Dozwolone jest:

  • Stosowanie do 12 mg/dobę deksametazonu przez okres do 3 dni w leczeniu przeciwwymiotnym
  • Stosowanie do 1 mg/kg prednizonu lub jego odpowiednika przez ≤7 dni w celu opanowania objawów B
  • Stosowanie wziewnych kortykosteroidów
  • Zastosowanie mineralokortykoidów w leczeniu niedociśnienia ortostatycznego
  • Zastosowanie fizjologicznych dawek kortykosteroidów w leczeniu niedoczynności kory nadnerczy
• Historia nielegalnego nadużywania narkotyków lub alkoholu w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym, w ocenie badacza
• Każdy poważny stan medyczny lub nieprawidłowość w klinicznych badaniach laboratoryjnych, które w ocenie badacza lub PI wykluczają bezpieczny udział pacjenta w badaniu i jego ukończenie lub które mogłyby wpłynąć na zgodność z protokołem lub interpretację wyników