En undersøgelse af Mosunetuzumab hos mennesker med follikulært lymfom

Inklusionskriterier:

• Underskrevet(e) informeret samtykkeformular(er)
• Evne til at overholde alle undersøgelsesrelaterede procedurer efter investigatorens vurdering
• Alder 18 år eller ældre
• ECOG-ydeevne Status på 0, 1 eller 2 [Bilag 2]
• Ubehandlet histologisk dokumenteret FL af grad 1, 2 eller 3A
• Stadie II omfangsrig (≥7 cm i maksimal diameter), III eller IV sygdom [Bilag 3]

• Behov for systemisk terapi som dokumenteret af mindst et af følgende kriterier [se også bilag 4]:

  • Voluminøs sygdom defineret som:
  • Nodal eller ekstranodal masse > 7 cm i maksimal diameter
  • ≥ 3 nodale eller ekstranodale steder hver med en diameter ≥ 3 cm
  • Tilstedeværelse af et eller flere af følgende konstitutionelle symptomer:
  • Feber (>38C) af uklar ætiologi
  • Nattesved
  • Vægttab >10% inden for de foregående 6 måneder
  • Symptomatisk splenomegali
  • Masse-relaterede symptomer
  • End-organbeskadigelse (f.eks. forhøjet kreatinin eller forhøjede leverenzymer), der er klart relateret til lymfomatøs infiltration efter investigators mening
  • Enhver af følgende cytopenier på grund af lymfom:
  • Hæmoglobin < 10g/dL
  • Blodplader <100 x 10^9/L
  • Absolut neutrofiltal (ANC) < 1,5 x 10^9/L
  • Pleural eller peritoneal serøs effusion (uanset celleindhold)
  • Patienter med absolut lymfocytose ≥5.000 celler/µL i det perifere blod kan få lov til at deltage efter diskussion med undersøgelsens PI
• Skal betragtes som en potentiel kandidat til kemoimmunterapi efter den behandlende læges vurdering
• Skal have mindst én todimensionelt målbar læsion (>1,5 cm i sin største dimension for knudelæsioner eller >1,0 cm i sin største dimension for ekstranodale læsioner ved computeriseret tomografi [CT]-scanning eller MR)

• Aftale om at levere tumorprøver som følger:

  • Aftale om at gennemgå biopsi af et sikkert tilgængeligt tumorsted pr. investigator-bestemmelse forud for den første dosis af mosunetuzumab.
  • Aftale om at gennemgå gentagen biopsi af det samme tumorsted, hvis det er sikkert tilgængeligt, eller et andet sikkert tilgængeligt tumorsted, pr. investigator-bestemmelse, 14 til 21 dage efter den første dosis af mosunetuzumab.
  • Patienter, der ikke er i stand til eller ønsker at gennemgå enten biopsiprocedurer, kan få lov til at deltage i eller fortsætte med undersøgelsen uden nogen form for straf efter bekræftelse fra PI. Manglende evne til at gennemgå en ny forbehandling eller en biopsi under behandling betragtes ikke som protokolbrud.
• Tilstrækkelig leverfunktion som følger: niveauer af aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤3 x øvre normalgrænse (ULN); totalt bilirubinniveau ≤1,5 ​​x ULN (undtagen med dokumenteret anamnese med Gilbert syndrom)

• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion som følger:

  • Blodpladetal ≥75 x 10^9/L uden transfusion inden for 14 dage før første dosis af mosunetuzumab;
  • ANC ≥1 x 10^9/L
  • Hæmoglobinniveau ≥9 g/dL uden transfusion inden for 14 dage før den første dosis af mosunetuzumab
  • Patienter, der ikke opfylder kriterierne for knoglemarvsfunktion på grund af marvsinvolvering af lymfom og/eller andre sygdomsrelaterede cytopenier (f.eks. immuntrombocytopeni), kan indskrives i undersøgelsen efter diskussion med og bekræftelse af PI.
• Serumkreatinin ≤ULN eller estimeret kreatininclearance ≥ 45 ml/min ved Cockcroft-Gault-metoden [se bilag 5] eller andre institutionelle standardmetoder (f.eks. baseret på nuklearmedicinsk nyrescanning)

• For kvinder i den fødedygtige alder: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge præventionsmetoder, der resulterer i en fejlrate på ≤1 % om året, og aftale om at afstå fra at donere æg, i behandlingsperioden og i mindst 3 måneder efter den sidste dosis af mosunetuzumab og 3 måneder efter den sidste dosis af tocilizumab (hvis relevant), alt efter hvad der er længst.

  • En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarcheal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (≥12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering (fjernelse af æggestokke) og/eller livmoder).
  • Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på ≤1 % om året omfatter bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, etableret korrekt brug af hormonelle præventionsmidler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine anordninger og intrauterine kobberanordninger.
  • Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.

• For mænd: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje), eller bruge kondom, og aftale om at afstå fra at donere sæd, som defineret nedenfor:

  • Med kvindelige partnere i den fødedygtige alder eller gravide kvindelige partnere skal mænd forblive afholdende eller bruge kondom i behandlingsperioden og i mindst 60 dage efter den sidste dosis af mosunetuzumab og tocilizumab (hvis relevant) for at undgå at udsætte embryonet. Mænd skal afholde sig fra at donere sæd i samme periode.
  • Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.

Ekskluderingskriterier:

• Manglende evne til at overholde alle undersøgelsesrelaterede procedurer efter investigatorens vurdering.
• FL grad 3B eller transformeret FL
• Patienter, der ikke opfylder kriterierne for systemisk terapi som beskrevet i afsnit 6.1 og bilag 4
• Patienter, der er uegnede til kemoimmunterapi af årsager, herunder, men ikke begrænset til, fremskreden alder og medicinske følgesygdomme
• FL viser sig med isolerede ekstra-nodale lokaliseringer, såsom duodenal FL, kutan FL eller FL af testiklen
• Pædiatrisk FL
• Forudgående systemisk anti-lymfombehandling
• Forudgående solid organtransplantation
• Forudgående allogen stamcelletransplantation
• Nuværende eller tidligere lymfom i centralnervesystemet (CNS).

• Nuværende eller tidligere historie med betydelig CNS-sygdom, såsom slagtilfælde, epilepsi, CNS-vaskulitis eller neurodegenerativ sygdom

  • Patienter med en anamnese med slagtilfælde, som ikke har oplevet et slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for de sidste 2 år, og som ikke har nogen resterende neurologiske mangler som vurderet af investigator, er tilladt
  • Patienter med epilepsi i anamnesen, som ikke har haft anfald inden for de sidste 2 år, mens de ikke har fået antiepileptisk medicin, er tilladt
• Betydelig hjerte-kar-sygdom såsom New York Heart Association klasse III eller IV hjertesygdom [se bilag 6], myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder, ustabile arytmier eller ustabil angina
• Betydelig aktiv lungesygdom (f.eks. bronkospasme eller obstruktiv lungesygdom)
• Kendt aktiv bakteriel, viral, svampe-, mykobakteriel, parasitisk eller anden infektion (undtagen svampeinfektioner i neglesenge) ved tilmelding til undersøgelsen eller enhver større episode af infektion, der kræver behandling med IV-antibiotika eller hospitalsindlæggelse (i forbindelse med afslutningen af ​​antibiotikaforløbet ) inden for 4 uger før første administration af mosunetuzumab
• Kendt eller mistænkt kronisk aktiv Epstein-Barr Virus infektion

• Serologiske eller PCR-testresultater, der indikerer akut eller kronisk HBV-infektion

  ° Patienter, hvis HBV-infektionsstatus ikke kan bestemmes ved serologiske testresultater (www.cdc.gov/hepatitis/hbv/pdfs/serologicchartv8.pdf), skal være negative for HBV ved PCR for at være berettiget til undersøgelsesdeltagelse.

• Akut eller kronisk HCV-infektion

  ° Patienter, der er positive for HCV-antistof, skal være negative for HCV ved PCR for at være berettiget til undersøgelsesdeltagelse.

• Serologiske testresultater indikerer HIV-infektion

• Administration af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling eller forventning om, at en sådan levende svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen

  • Patienter må ikke modtage levende, svækkede vacciner (f.eks. FluMist®), mens de modtager undersøgelsesbehandling eller efter den sidste dosis, indtil B-celle er genoprettet til normalområdet. Dræbte vacciner eller toksoider bør gives mindst 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen for at muliggøre udvikling af tilstrækkelig immunitet.
  • Inaktiveret influenzavaccination i influenzasæsonen og COVID-19-vaccination er til enhver tid tilladt. Se venligst afsnit 10.3.2 (tilladt samtidig behandling) for yderligere vejledning om SARS-CoV-2-vaccineadministration og timing
  • Efterforskere bør gennemgå vaccinationsstatus for potentielle undersøgelsespatienter, der overvejes til denne undersøgelse, og følge retningslinjerne fra U.S. Centers for Disease Control and Prevention for voksenvaccination med andre ikke-levende vacciner, der er beregnet til at forhindre infektionssygdomme forud for undersøgelsen.

• Gravid, ammende eller har til hensigt at blive gravid under undersøgelsen eller inden for 3 måneder efter den sidste dosis af mosunetuzumab og 3 måneder efter den sidste dosis af tocilizumab (hvis relevant)

  ° Kvinder, der ikke er postmenopausale (≥12 måneder med ikke-terapi-induceret amenoré) eller kirurgisk sterile (fjernelse af æggestokke og/eller uterus), skal have et negativt serumgraviditetstestresultat inden for 14 dage før påbegyndelse af studielægemidlet. Hvis en serumgraviditetstest ikke er blevet udført inden for 14 dage før modtagelse af første undersøgelsesbehandling, skal et negativt resultat af uringraviditetstest (udført inden for 7 dage før undersøgelsesbehandling) være tilgængeligt.

• Strålebehandling, medmindre den anvendes udelukkende med det formål at akut kontrollere symptomatisk sygdom. I dette tilfælde bør der gå mindst 2 uger mellem den sidste stråledosis og den første mosunetuzumab-indgivelse, og patienten skal stadig have målbar sygdom uden for strålingsområdet før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet
• Nylig større operation inden for 4 uger før første mosunetuzumab-administration, undtagen protokolpligtige procedurer (f.eks. tumorbiopsier og knoglemarvsbiopsier)

• Anamnese med autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, myocarditis, pneumonitis, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegrenener's syndrom, Sjögrenomar'B syndrom syndrom, multipel sklerose, vaskulitis eller glomerulonefritis

  • Patienter med en fjern historie med eller velkontrolleret autoimmun sygdom kan være berettiget til at tilmelde sig efter diskussion med og bekræftelse af PI.
  • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen.
  • Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon kan være berettiget til denne undersøgelse.
  • Patienter med en historie med sygdomsrelateret immun trombocytopenisk purpura eller autoimmun hæmolytisk anæmi kan være berettiget til denne undersøgelse.
  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:
  • Udslæt skal dække <10 % af kropsoverfladen
  • Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun lav-potente topikale kortikosteroider
  • Ingen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder.
• Anamnese med kendt HLH eller mistænkt HLH efter efterforskerens mening
• Anamnese med bekræftet progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)
• Anamnese med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaktioner på monoklonalt antistofbehandling (eller rekombinante antistof-relaterede fusionsproteiner)

• Anamnese med anden malignitet, undtagen:

  • Kurativt behandlet basalcellekarcinom, pladecellekarcinom i huden, in situ cervikal carcinom, in situ prostata neoplasi.
  • En malignitet behandlet med kurativ hensigt og i remission i mindst 2 år før den første mosunetuzumab administration

• Modtagelse af systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktormidler) med undtagelse af kortikosteroidbehandling ≤10 mg/dag prednison eller tilsvarende inden for 2 uger før første dosis mosunetuzab . Følgende er tilladt:

  • Brug af op til 12 mg/dag dexamethason i op til 3 dage som antiemetisk behandling
  • Brug af op til 1mg/kg prednison eller tilsvarende i ≤7 dage for at kontrollere B-symptomer
  • Brugen af ​​inhalerede kortikosteroider
  • Anvendelse af mineralokortikoider til behandling af ortostatisk hypotension
  • Brugen af ​​fysiologiske doser af kortikosteroider til behandling af binyrebarkinsufficiens
• Anamnese med ulovligt stof- eller alkoholmisbrug inden for 12 måneder før screening efter efterforskerens vurdering
• Enhver alvorlig medicinsk tilstand eller abnormitet i kliniske laboratorietests, der efter investigatorens eller PI's vurdering udelukker patientens sikre deltagelse i og afslutning af undersøgelsen, eller som kan påvirke overholdelse af protokollen eller fortolkning af resultater