Testar tillägget av anti-cancerläkemedel, ZEN003694 (ZEN-3694) och PD-1-hämmare (Pembrolizumab), till standardkemoterapi (Nab-Paclitaxel) behandling hos patienter med avancerad trippelnegativ bröstcancer

Inklusionskriterier:

• Deltagarna måste ha en histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av TNBC baserat på standardkriterier för sjukdomen:

  • Östrogenreceptor (ER) och progesteronreceptor (PR) < 10 % enligt immunhistokemi (IHC) och HER2-negativ (enligt gällande riktlinjer från American Society of Clinical Oncology [ASCO]/College of American Pathologists [CAP])
  • Om det finns mer än ett histologiskt resultat tillgängligt, kommer det senaste provet med ER-, PR- och HER2-resultat att övervägas för inkludering
  • Patienter som inte har genomgått ER-, PR- och HER2-testning och därmed ER-, PR- och HER2-status är okänd är inte kvalificerade
  • Deltagare utan patologisk eller cytologisk bekräftelse av metastaserande sjukdom bör ha otvetydiga bevis på metastaser från fysisk undersökning eller röntgenutvärdering
• Deltagarna måste ha en sjukdom som är ooperbar lokalt avancerad eller metastaserande
• DOSEKALERINGSKOHORT: Känd PD-L1-status krävs inte före studieregistrering. Central PD-L1-testning (på arkivtumörvävnad) kommer att ske retrospektivt
• DOSEKALATIONKOHORT: Valfritt antal tidigare behandlingslinjer är tillåtna i metastaserande miljö. Tidigare immunkontrollpunktshämmare tillåts i alla miljöer
• DOSEKALERINGSKOHORT: Evaluerbar eller mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1-kriterier
• DOSEXPANSIONSKOHORT: PD-L1-status måste vara negativ. Lokala standardtester med alla PD-L1-antikroppar som har validerats i en Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-certifierad miljö kommer att vara acceptabla för att inkludera patienter som testas. Primära eller metastaserande prover kan testas för PD-L1-status. Central bekräftelse kommer att ske i efterhand. För patienter där en tumörvävnadsbiopsi inte utförs (t.ex. platsen för sjukdomen inte är säkert tillgänglig), bör arkivvävnad tillhandahållas för central bekräftande PD-L1-testning
• DOSEXPANSIONSKOHORT: 0-1 tidigare rader av systemisk terapi i metastaserande miljö
• DOSEXPANSIONSKOHORT: Deltagarna måste ha mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1-kriterier
• DOSEXPANSIONSKOHORT: Deltagarna måste ha en sjukdom som är mottaglig för biopsi enligt bedömning av den behandlande utredaren och måste vara villiga att genomgå tumörbiopsier före och under behandling, om de är säkert tillgängliga

• Ålder >= 18 år

  • Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av ZEN003694 (ZEN-3694) i kombination med nab-paklitaxel och pembrolizumab (MK-3475) hos patienter < 18 år, utesluts barn från denna studie
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Absolut antal neutrofiler >= 1 000/mcL
• Blodplättar >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 9 g/dL eller >= 5,6 mmol/L
• Totalt bilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) (eller =< 2,0 x ULN hos patienter med dokumenterat Gilberts syndrom)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT]) / alaninaminotransferas (ALT) (serumglutaminsyra pyrodruvtransaminas [SGPT]) =< 3,0 x institutionell ULN
• Serum- eller plasmakreatinin =< 1,5 x institutionell ULN ELLER glomerulär filtrationshastighet (GFR) >= 60 ml/min (baserat på den beräknade epidemiologin för kronisk njursjukdom (CKD-EPI) glomerulär filtrationshastighetsuppskattning
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombintid (PT): =< 1,5 x ULN om inte patienten får antikoagulantiabehandling så länge som PT eller partiell tromboplastintid (PTT) ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia
• Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT): =< 1,5 × ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia
• Humant immunbristvirus (HIV)-infekterade patienter på effektiv antiretroviral terapi med odetekterbar virusmängd inom 6 månader är berättigade till denna prövning så länge som deras antiretrovirala terapi inte har potential för läkemedelsinteraktioner enligt bedömningen av den behandlande forskare
• För patienter med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi, om indikerat
• Patienter med en historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats. För patienter med HCV-infektion som för närvarande behandlas, är de berättigade om de har en odetekterbar HCV-virusmängd

• Patienter med anamnes på behandlade metastaser i centrala nervsystemet (CNS) är berättigade, förutsatt att de uppfyller följande kriterier:

  • Sjukdom utanför CNS är närvarande
  • Återhämtning från akut toxicitet i samband med behandlingen till =< Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0 grad 1 eller baseline (med undantag för alopeci), utan krav på eskalerande doser av kortikosteroider under de senaste 7 dagarna
• Patienter med nya eller progressiva hjärnmetastaser (aktiva hjärnmetastaser) eller leptomeningeal sjukdom är berättigade om den behandlande läkaren fastställer att omedelbar CNS-specifik behandling inte krävs och sannolikt inte kommer att krävas under den första behandlingscykeln
• Patienter med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturliga historia eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen är kvalificerade för denna prövning. Patienter med basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden som har genomgått potentiellt botande terapi eller in situ livmoderhalscancer tillåts
• Patienter bör vara New York Heart Associations funktionella klassificering av klass 2B eller bättre
• Perifer neuropati grad =< 1
• Förmåga att svälja och behålla orala mediciner
• Deltagarna kanske inte har genomgått cytotoxisk kemoterapi, immunterapi, större operationer (annat än diagnostisk kirurgi, tandkirurgi eller stentning) eller annan undersökningsterapi inom 3 veckor innan de gick in i studien
• Deltagarna kanske inte har fått strålbehandling inom 1 vecka innan de gick in i studien. Patienter kanske inte har fått > 25 % av sin benmärg utstrålad. Stereotaktisk strålkirurgi (SRS) inom 1 vecka före inträde i studien kommer att tillåtas
• Deltagarna kanske inte har fått tyrosinkinashämmare (TKI) eller små molekyler inom 5 halveringstider eller 2 veckor (beroende på vilket som är kortast) från studiestart
• Patienter som har upplevt biverkningar på grund av tidigare anticancerterapi (dvs. har kvarvarande toxicitet > grad 1) måste ha återhämtat sig, med undantag för alopeci
• Effekterna av kombinationen av ZEN003694 (ZEN-3694) och MK-3475 på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom BETi- och PD-1-blockerare såväl som andra terapeutiska medel som används i denna studie är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel). ; abstinens) före studiestart, under hela studiedeltagandet och i 6 månader efter avslutad studie. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 6 månader efter avslutad administrering av ZEN003694 (ZEN-3694), MK-3475 och nab-Paclitaxel. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 2 veckor före registrering. Fertilitet definieras som: deltagare som inte har nått ett postmenopausalt tillstånd (>= 12 sammanhängande månader av amenorré utan någon annan identifierad orsak än klimakteriet) och som inte har genomgått kirurgisk sterilisering (borttagning av äggstockar och/eller livmoder)
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Deltagare med nedsatt beslutsförmåga som har en juridiskt auktoriserad representant (LAR) och/eller familjemedlem tillgänglig kommer också att vara berättigade

Exklusions kriterier:

• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som ZEN003694 (ZEN-3694), nab-paklitaxel eller pembrolizumab
• Patienter med okontrollerad interkurrent sjukdom
• Har en aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (d.v.s. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling
• Alla gastrointestinala (GI) störningar som kan påverka absorptionen av orala mediciner enligt den behandlande utredaren, såsom malabsorptionssyndrom eller större tarm- eller magresektion
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom ZEN003694 (ett BETi-medel) och MK-3475 har potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av modern med ZEN003694 (ZEN-3694), bör amning avbrytas om modern behandlas med ZEN003694 (ZEN-3694). Dessa potentiella risker kan även gälla MK-3475 och nab-paklitaxel
• Patienter som tidigare har fått ZEN003694 (ZEN-3694) eller som har behandlats med en prövnings BET-hämmare
• DOSEXPANSIONSKOHORT: Tidigare exponering för immunkontrollpunktshämmare i metastaserande miljö. PD-1- eller PD-L1-hämmare i neo-/adjuvant miljö är tillåtna om minst 12 månader har förflutit från slutet av adjuvant systemisk behandling till utveckling av metastaserande sjukdom
• KOHORT FÖR DOSEXPANSION: Tidigare exponering för taxanbaserad terapi i metastaserande miljö. Taxan i neo-/adjuvant miljö är tillåtet om minst 12 månader har förflutit från slutet av adjuvant systemisk behandling till utveckling av metastaserande sjukdom
• Patienter som får mediciner eller substanser som är starka hämmare eller inducerare av CYP3A4 är inte berättigade. Starka hämmare eller inducerare av CYP3A4 måste avbrytas minst 7 dagar före den första dosen av ZEN003694 (ZEN-3694). Eftersom listorna över dessa medel ständigt förändras är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad medicinsk referens. Som en del av rutinerna för inskrivning/informerat samtycke kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt
• Patienter som får någon medicin eller substans som är faktor Xa-hämmare (dvs rivaroxaban, apixaban, betrixaban, edoxaban otamixaban, letaxaban, eribaxaban) och faktor IIa-hämmare (dvs dabigatran). Heparin med låg molekylvikt är tillåtet
• Patienter som har haft en beninriktad radionuklid inom 6 veckor efter den första dosen av ZEN003694 (ZEN-3694)
• Hjärtinfarkt eller instabil angina inom 6 månader före den första dosen av ZEN003694 (ZEN-3694)
• Har diagnosen immunbrist eller får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen. Användningen av fysiologiska doser av kortikosteroider kan godkännas efter samråd med studiens huvudutredare (PI)
• Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller aktuell pneumonit
• Har en känd historia av aktiv tuberkulos (TB)
• Har fått levande vaccin inom 30 dagar efter planerad behandlingsstart. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster, gul feber, rabies, Bacille Calmette-Guerin (BCG) och tyfoidvaccin. Säsongsinfluensavaccin som inte innehåller levande virus är tillåtna. Vacciner mot coronavirus sjukdom 2019 (COVID-19) som tagits emot inom de senaste 30 dagarna är också tillåtna