Test dell'aggiunta del farmaco antitumorale, ZEN003694 (ZEN-3694) e dell'inibitore PD-1 (Pembrolizumab), al trattamento chemioterapico standard (Nab-Paclitaxel) in pazienti con carcinoma mammario triplo negativo avanzato

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere una diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di TNBC basata su criteri standard per la malattia:

  • Recettore degli estrogeni (ER) e recettore del progesterone (PR) < 10% mediante immunoistochimica (IHC) e HER2-negativo (secondo le attuali linee guida dell'American Society of Clinical Oncology [ASCO]/College of American Pathologists [CAP])
  • Se è disponibile più di un risultato istologico, verrà preso in considerazione per l'inclusione il campione più recente con risultati ER, PR e HER2
  • I pazienti che non sono stati sottoposti a test ER, PR e HER2 e quindi lo stato di ER, PR e HER2 non è noto, non sono idonei
  • I partecipanti senza conferma patologica o citologica della malattia metastatica devono avere prove inequivocabili di metastasi dall'esame fisico o dalla valutazione radiologica
• I partecipanti devono avere una malattia non resecabile localmente avanzata o metastatica
• COORTE DI INCREMENTO DELLA DOSE: lo stato PD-L1 noto non è richiesto prima dell'arruolamento nello studio. Il test PD-L1 centrale (su tessuto tumorale archiviato) verrà eseguito in modo retrospettivo
• COORTE DI INCREMENTO DELLA DOSE: nel setting metastatico è consentito un numero qualsiasi di linee terapeutiche precedenti. Precedente inibitore del checkpoint immunitario consentito in qualsiasi contesto
• COORTE DI DOSE ESCALATION: Malattia valutabile o misurabile secondo i criteri RECIST 1.1
• COORTE DI ESPANSIONE DELLA DOSE: lo stato PD-L1 deve essere negativo. I test locali standard con qualsiasi anticorpo PD-L1 che sia stato convalidato in un ambiente certificato dal Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) saranno accettabili per l'inclusione dei pazienti in sperimentazione. I campioni primari o metastatici possono essere testati per lo stato PD-L1. La conferma centrale avverrà in modo retrospettivo. Per i pazienti in cui non viene eseguita una biopsia del tessuto tumorale di ricerca di base (ad es. sede della malattia non è accessibile in modo sicuro), il tessuto di archivio deve essere fornito per il test centrale di conferma del PD-L1
• COORTE DI ESPANSIONE DELLA DOSE: 0-1 precedenti linee di terapia sistemica nel setting metastatico
• COORTE DI ESPANSIONE DELLA DOSE: i partecipanti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1
• COORTE DI ESPANSIONE DELLA DOSE: i partecipanti devono avere una malattia suscettibile di biopsia come giudicato dallo sperimentatore curante e devono essere disposti a sottoporsi a biopsie tumorali prima e durante il trattamento, se accessibili in sicurezza

• Età >= 18 anni

  • Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di ZEN003694 (ZEN-3694) in combinazione con nab-paclitaxel e pembrolizumab (MK-3475) in pazienti di età < 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.000/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Emoglobina >= 9 g/dL o >= 5,6 mmol/L
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) (o = < 2,0 x ULN in pazienti con sindrome di Gilbert documentata)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi glutammico-piruvica sierica [SGPT]) =< 3,0 x ULN istituzionale
• Creatinina sierica o plasmatica =< 1,5 x ULN istituzionale OPPURE velocità di filtrazione glomerulare (GFR) >= 60 mL/min (basata sulla stima della velocità di filtrazione glomerulare calcolata dall'epidemiologia della malattia renale cronica (CKD-EPI)
• Rapporto normalizzato internazionale (INR) o tempo di protrombina (PT): =< 1,5 x ULN a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché il PT o il tempo di tromboplastina parziale (PTT) rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT): =< 1,5 × ULN a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché il PT o il PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono eleggibili per questo studio a condizione che la loro terapia antiretrovirale non abbia il potenziale per interazioni farmacologiche come giudicato dal trattamento investigatore
• Per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno una carica virale HCV non rilevabile

• I pazienti con anamnesi di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) trattate sono ammissibili, a condizione che soddisfino i seguenti criteri:

  • È presente una malattia al di fuori del SNC
  • Recupero dalla tossicità acuta associata al trattamento a =< Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 5.0 grado 1 o al basale (ad eccezione dell'alopecia), senza necessità di aumentare le dosi di corticosteroidi negli ultimi 7 giorni
• I pazienti con metastasi cerebrali nuove o progressive (metastasi cerebrali attive) o malattia leptomeningea sono idonei se il medico curante determina che non è necessario un trattamento specifico immediato del SNC ed è improbabile che sia necessario durante il primo ciclo di terapia
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio. Sono ammessi i pazienti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle sottoposti a terapia potenzialmente curativa o carcinoma cervicale in situ
• I pazienti devono rientrare nella classificazione funzionale della New York Heart Association di classe 2B o superiore
• Grado di neuropatia periferica =< 1
• Capacità di deglutire e trattenere i farmaci orali
• I partecipanti potrebbero non aver ricevuto chemioterapia citotossica, immunoterapia, chirurgia maggiore (diversa da chirurgia diagnostica, chirurgia dentale o stent) o altra terapia sperimentale nelle 3 settimane precedenti l'ingresso nello studio
• I partecipanti potrebbero non aver ricevuto la radioterapia entro 1 settimana prima di entrare nello studio. I pazienti potrebbero non aver avuto > 25% del loro midollo osseo irradiato. Sarà consentita la radiochirurgia stereotassica (SRS) entro 1 settimana prima dell'ingresso nello studio
• I partecipanti potrebbero non aver ricevuto inibitori della tirosin-chinasi (TKI) o piccole molecole entro 5 emivite o 2 settimane (qualunque sia più breve) dall'ingresso nello studio
• I pazienti che hanno manifestato eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (ovvero, hanno tossicità residue > grado 1) devono essersi ripresi, ad eccezione dell'alopecia
• Gli effetti della combinazione di ZEN003694 (ZEN-3694) e MK-3475 sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché gli agenti bloccanti BETi e PD-1 così come altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo ormonale o di barriera del controllo delle nascite ; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 6 mesi dopo il completamento dello studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 6 mesi dopo il completamento della somministrazione di ZEN003694 (ZEN-3694), MK-3475 e nab-Paclitaxel. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 2 settimane prima della registrazione. Il potenziale fertile è definito come: partecipanti che non hanno raggiunto uno stato postmenopausale (>= 12 mesi continui di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non sono stati sottoposti a sterilizzazione chirurgica (rimozione delle ovaie e/o dell'utero)
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. Saranno ammessi anche i partecipanti con ridotta capacità decisionale che abbiano a disposizione un legale rappresentante (LAR) e/o un familiare

Criteri di esclusione:

• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a ZEN003694 (ZEN-3694), nab-paclitaxel o pembrolizumab
• Pazienti con malattia intercorrente incontrollata
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico
• Qualsiasi disturbo gastrointestinale (GI) che può influenzare l'assorbimento dei farmaci orali secondo l'opinione dello sperimentatore curante, come la sindrome da malassorbimento o la resezione dell'intestino maggiore o dello stomaco
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché ZEN003694 (un agente BETi) e MK-3475 hanno il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con ZEN003694 (ZEN-3694), l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con ZEN003694 (ZEN-3694). Questi potenziali rischi possono valere anche per MK-3475 e nab-paclitaxel
• Pazienti che hanno ricevuto in precedenza ZEN003694 (ZEN-3694) o che sono stati trattati con un inibitore BET sperimentale
• COORTE DI ESPANSIONE DELLA DOSE: precedente esposizione a inibitori del checkpoint immunitario nel contesto metastatico. Gli inibitori PD-1 o PD-L1 nel setting neo/adiuvante sono consentiti se sono trascorsi almeno 12 mesi dalla fine del trattamento sistemico adiuvante allo sviluppo della malattia metastatica
• COORTE DI ESPANSIONE DELLA DOSE: precedente esposizione a terapia a base di taxani nel contesto metastatico. Il taxano nel setting neo/adiuvante è consentito se sono trascorsi almeno 12 mesi dalla fine del trattamento sistemico adiuvante allo sviluppo della malattia metastatica
• I pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti inibitori o induttori del CYP3A4 non sono idonei. Forti inibitori o induttori del CYP3A4 devono essere interrotti almeno 7 giorni prima della prima dose di ZEN003694 (ZEN-3694). Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un riferimento medico aggiornato di frequente. Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico
• Pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono inibitori del fattore Xa (ad es. rivaroxaban, apixaban, betrixaban, edoxaban otamixaban, letaxaban, eribaxaban) e inibitori del fattore IIa (ad es. dabigatran). È consentita l'eparina a basso peso molecolare
• Pazienti che hanno avuto un radionuclide mirato all'osso entro 6 settimane dalla prima dose di ZEN003694 (ZEN-3694)
• Infarto del miocardio o angina instabile entro 6 mesi prima della prima dose di ZEN003694 (ZEN-3694)
• - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova. L'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi può essere approvato previa consultazione con il ricercatore principale dello studio (PI)
• Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite in corso
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (TBC)
• Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio del trattamento pianificato. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster, febbre gialla, rabbia, Bacille Calmette-Guerin (BCG) e vaccino contro il tifo. Sono consentiti i vaccini contro l'influenza stagionale che non contengono virus vivi. Sono consentiti anche i vaccini contro la malattia da coronavirus-2019 (COVID-19) ricevuti negli ultimi 30 giorni