Testen der Zugabe des Antikrebsmedikaments ZEN003694 (ZEN-3694) und des PD-1-Inhibitors (Pembrolizumab) zur Standard-Chemotherapie (Nab-Paclitaxel) bei Patienten mit fortgeschrittenem dreifach negativem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen eine histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose von TNBC haben, die auf Standardkriterien für die Krankheit basiert:

  • Östrogenrezeptor (ER) und Progesteronrezeptor (PR) < 10 % laut Immunhistochemie (IHC) und HER2-negativ (gemäß den aktuellen Richtlinien der American Society of Clinical Oncology [ASCO]/College of American Pathologists [CAP])
  • Wenn mehr als ein histologisches Ergebnis verfügbar ist, wird die neueste Probe mit ER-, PR- und HER2-Ergebnissen für die Aufnahme berücksichtigt
  • Patienten, die keine ER-, PR- und HER2-Tests hatten und daher der ER-, PR- und HER2-Status unbekannt sind, sind nicht teilnahmeberechtigt
  • Teilnehmer ohne pathologische oder zytologische Bestätigung einer metastasierten Erkrankung sollten eindeutige Beweise für Metastasen durch körperliche Untersuchung oder radiologische Beurteilung haben
• Die Teilnehmer müssen eine Krankheit haben, die lokal fortgeschritten oder metastasiert ist und nicht resezierbar ist
• DOSISESKALATIONSKOHORTE: Ein bekannter PD-L1-Status ist vor der Aufnahme in die Studie nicht erforderlich. Eine zentrale PD-L1-Testung (an archiviertem Tumorgewebe) erfolgt retrospektiv
• DOSISESKALATIONSKOHORTE: Im metastasierten Setting ist eine beliebige Anzahl vorheriger Therapielinien erlaubt. Vorheriger Immun-Checkpoint-Inhibitor in jeder Umgebung erlaubt
• DOSISESKALATIONSKOHORTE: Auswertbare oder messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1-Kriterien
• DOSE EXPANSION COHORT: Der PD-L1-Status muss negativ sein. Lokale Standardtests mit jedem PD-L1-Antikörper, der in einer vom Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) zertifizierten Umgebung validiert wurde, sind für die Aufnahme von Patienten in die Studie akzeptabel. Primäre oder metastatische Proben können auf den PD-L1-Status getestet werden. Die zentrale Bestätigung erfolgt nachträglich. Bei Patienten, bei denen keine Tumorgewebebiopsie aus der Basisforschung durchgeführt wird (z. Krankheitsort nicht sicher zugänglich ist), sollte Archivgewebe für eine zentrale PD-L1-Bestätigung bereitgestellt werden
• DOSE EXPANSION COHORT: 0-1 vorherige systemische Therapielinien im metastasierten Setting
• DOSE EXPANSION COHORT: Die Teilnehmer müssen eine messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1-Kriterien haben
• DOSE EXPANSION COHORT: Die Teilnehmer müssen an einer Krankheit leiden, die nach Einschätzung des behandelnden Prüfarztes für eine Biopsie geeignet ist, und sie müssen bereit sein, sich vor und während der Behandlung Tumorbiopsien zu unterziehen, sofern dies sicher möglich ist

• Alter >= 18 Jahre

  • Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungendaten zur Anwendung von ZEN003694 (ZEN-3694) in Kombination mit nab-Paclitaxel und Pembrolizumab (MK-3475) bei Patienten < 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.000/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Hämoglobin >= 9 g/dl oder >= 5,6 mmol/l
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze der Norm (ULN) (oder = < 2,0 x ULN bei Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) / Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3,0 x institutioneller ULN
• Serum- oder Plasma-Kreatinin = < 1,5 x institutioneller ULN ODER glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >= 60 ml/min (basierend auf der berechneten Schätzung der glomerulären Filtrationsrate der Epidemiologie chronischer Nierenerkrankungen (CKD-EPI).
• International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT): =< 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die PT oder die partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT): = < 1,5 × ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegen
• Patienten, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten erhalten, sind für diese Studie geeignet, solange ihre antiretrovirale Therapie nach Einschätzung des Behandelnden kein Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen hat Ermittler
• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein
• Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben

• Patienten mit behandelten Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) in der Vorgeschichte sind geeignet, sofern sie die folgenden Kriterien erfüllen:

  • Es liegt eine Erkrankung außerhalb des ZNS vor
  • Erholung von akuter Toxizität im Zusammenhang mit der Behandlung bis zu =< Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0 Grad 1 oder Baseline (mit Ausnahme von Alopezie), ohne dass in den letzten 7 Tagen Kortikosteroiddosen eskaliert werden mussten
• Patienten mit neuen oder fortschreitenden Hirnmetastasen (aktive Hirnmetastasen) oder leptomeningealer Erkrankung sind geeignet, wenn der behandelnde Arzt feststellt, dass eine sofortige ZNS-spezifische Behandlung nicht erforderlich ist und während des ersten Therapiezyklus wahrscheinlich nicht erforderlich sein wird
• Patienten mit einer vorangegangenen oder gleichzeitig bestehenden bösartigen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet. Patienten mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, das sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen hat, oder in situ-Zervixkarzinom sind zugelassen
• Die Patienten sollten der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association der Klasse 2B oder besser entsprechen
• Grad der peripheren Neuropathie =< 1
• Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten
• Die Teilnehmer dürfen sich innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studie keiner zytotoxischen Chemotherapie, Immuntherapie, größeren Operation (außer diagnostischen Operationen, Zahnoperationen oder Stenting) oder einer anderen Prüftherapie unterzogen haben
• Die Teilnehmer dürfen innerhalb von 1 Woche vor Eintritt in die Studie keine Strahlentherapie erhalten haben. Bei Patienten dürfen nicht > 25 % ihres Knochenmarks bestrahlt worden sein. Stereotaktische Radiochirurgie (SRS) innerhalb von 1 Woche vor Eintritt in die Studie ist zulässig
• Die Teilnehmer dürfen innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 2 Wochen (je nachdem, was kürzer ist) nach Studieneintritt keine Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) oder kleine Moleküle erhalten haben
• Patienten, bei denen Nebenwirkungen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie aufgetreten sind (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen), müssen sich erholt haben, mit Ausnahme von Alopezie
• Die Auswirkungen der Kombination von ZEN003694 (ZEN-3694) und MK-3475 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil BETi und PD-1-Blocker sowie andere in dieser Studie verwendete Therapeutika als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung) zustimmen ; Abstinenz) vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für 6 Monate nach Studienabschluss. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll aufgenommen oder behandelt werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 6 Monate nach Abschluss der Verabreichung von ZEN003694 (ZEN-3694), MK-3475 und nab-Paclitaxel eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 2 Wochen vor der Registrierung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben. Das gebärfähige Potenzial ist definiert als: Teilnehmerinnen, die keinen postmenopausalen Zustand erreicht haben (>= 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne identifizierte andere Ursache als die Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und/oder der Gebärmutter) unterzogen haben.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen. Teilnahmeberechtigt sind auch urteilsunfähige Teilnehmende, denen ein gesetzlich bevollmächtigter Vertreter (LAR) und/oder Angehöriger zur Verfügung stehen

Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie ZEN003694 (ZEN-3694), nab-Paclitaxel oder Pembrolizumab zurückzuführen sind
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet
• Jede gastrointestinale (GI) Störung, die nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes die Resorption oraler Medikamente beeinträchtigen kann, wie z. B. Malabsorptionssyndrom oder Resektion des großen Darms oder Magens
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da ZEN003694 (ein BETi-Wirkstoff) und MK-3475 das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen haben. Da nach der Behandlung der Mutter mit ZEN003694 (ZEN-3694) ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit ZEN003694 (ZEN-3694) behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für MK-3475 und nab-Paclitaxel gelten
• Patienten, die zuvor ZEN003694 (ZEN-3694) erhalten haben oder die mit einem in der Prüfung befindlichen BET-Inhibitor behandelt wurden
• DOSE EXPANSION COHORT: Vorherige Exposition gegenüber Immun-Checkpoint-Inhibitoren im metastasierten Setting. PD-1- oder PD-L1-Hemmer im neo-/adjuvanten Setting sind zulässig, wenn seit dem Ende der adjuvanten systemischen Behandlung bis zur Entwicklung einer Metastasierung mindestens 12 Monate vergangen sind
• DOSE EXPANSION COHORT: Vorheriger Kontakt mit einer Taxan-basierten Therapie im metastasierten Setting. Taxane im neo-/adjuvanten Setting sind erlaubt, wenn seit dem Ende der adjuvanten systemischen Behandlung bis zur Entwicklung einer Metastasierung mindestens 12 Monate vergangen sind
• Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 sind, sind nicht teilnahmeberechtigt. Starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 müssen mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis von ZEN003694 (ZEN-3694) abgesetzt werden. Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte medizinische Referenz zu konsultieren. Im Rahmen der Registrierung/Einverständniserklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen beraten und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Medikament in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt
• Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die Faktor-Xa-Inhibitoren (d. h. Rivaroxaban, Apixaban, Betrixaban, Edoxaban, Otamixaban, Letaxaban, Eribaxaban) und Faktor-IIa-Inhibitoren (d. h. Dabigatran) sind. Heparin mit niedrigem Molekulargewicht ist erlaubt
• Patienten, die innerhalb von 6 Wochen nach der ersten Dosis von ZEN003694 (ZEN-3694) ein auf den Knochen gerichtetes Radionuklid erhalten haben
• Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis von ZEN003694 (ZEN-3694)
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Die Anwendung physiologischer Dosen von Kortikosteroiden kann nach Rücksprache mit dem Studienleiter (PI) genehmigt werden.
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver Tuberkulose (TB)
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Behandlungsbeginn einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Windpocken-/Zoster-, Gelbfieber-, Tollwut-, Bacille-Calmette-Guerin- (BCG) und Typhus-Impfstoff. Saisonale Grippeimpfstoffe, die kein Lebendvirus enthalten, sind erlaubt. Impfstoffe gegen die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19), die innerhalb der letzten 30 Tage erhalten wurden, sind ebenfalls zulässig