Tester tillegg av anti-kreftmedisin, ZEN003694 (ZEN-3694) og PD-1-hemmer (Pembrolizumab), til standard kjemoterapi (Nab-Paclitaxel) behandling hos pasienter med avansert trippel-negativ brystkreft

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha en histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av TNBC basert på standardkriterier for sykdommen:

  • Østrogenreseptor (ER) og progesteronreseptor (PR) < 10 % av immunhistokjemi (IHC), og HER2-negativ (i henhold til gjeldende retningslinjer fra American Society of Clinical Oncology [ASCO]/College of American Pathologists [CAP])
  • Hvis det er mer enn ett histologisk resultat tilgjengelig, vil den siste prøven med ER-, PR- og HER2-resultater vurderes for inkludering
  • Pasienter som ikke har hatt ER-, PR- og HER2-testing og dermed ER-, PR- og HER2-status er ukjent, er ikke kvalifisert
  • Deltakere uten patologisk eller cytologisk bekreftelse av metastatisk sykdom bør ha utvetydige bevis på metastasering fra fysisk undersøkelse eller radiologisk evaluering
• Deltakerne må ha sykdom som er uopererbar lokalt avansert eller metastatisk
• DOSESEKALERINGKOHORT: Kjent PD-L1-status er ikke nødvendig før studieregistrering. Sentral PD-L1-testing (på arkivtumorvev) vil skje retrospektivt
• DOSESEKALERINGKOHORT: Et hvilket som helst antall tidligere behandlingslinjer er tillatt i metastatisk setting. Tidligere immunsjekkpunkthemmer tillatt i alle innstillinger
• DOSESEKALERINGKOHORT: Evaluerbar eller målbar sykdom i henhold til RECIST 1.1-kriterier
• DOSEEKSPANSJONSKOHORT: PD-L1-status må være negativ. Standard lokal testing med ethvert PD-L1-antistoff som har blitt validert i et Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-sertifisert miljø vil være akseptabelt for å inkludere pasienter på prøve. Primære eller metastatiske prøver kan testes for PD-L1-status. Sentral bekreftelse vil skje i etterkant. For pasienter der det ikke utføres en tumorvevsbiopsi i utgangspunktet (f.eks. sykdomsstedet ikke er trygt tilgjengelig), bør arkivvev leveres for sentral bekreftende PD-L1-testing
• KOHORT FOR DOSEKPANSJON: 0-1 tidligere linjer med systemisk terapi i metastatisk setting
• DOSEUTVIDELSEKOHORT: Deltakerne må ha målbar sykdom i henhold til RECIST 1.1-kriterier
• DOSEEKPANSJONSKOHORT: Deltakerne må ha sykdom som er mottakelig for biopsi som bedømt av den behandlende etterforskeren og må være villige til å gjennomgå tumorbiopsier før og under behandling, hvis de er trygt tilgjengelige

• Alder >= 18 år

  • Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av ZEN003694 (ZEN-3694) i kombinasjon med nab-paklitaksel og pembrolizumab (MK-3475) hos pasienter < 18 år, er barn ekskludert fra denne studien
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absolutt nøytrofiltall >= 1000/mcL
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 9 g/dL eller >= 5,6 mmol/L
• Total bilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) (eller =< 2,0 x ULN hos pasienter med dokumentert Gilberts syndrom)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiktransaminase [SGOT]) / alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamisk pyrodruesyretransaminase [SGPT]) =< 3,0 x institusjonell ULN
• Serum- eller plasmakreatinin =< 1,5 x institusjonell ULN ELLER glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) >= 60 ml/min (basert på beregnet kronisk nyresykdomsepidemiologi (CKD-EPI) estimering av glomerulær filtrasjonshastighet
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) eller protrombintid (PT): =< 1,5 x ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller partiell tromboplastintid (PTT) er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
• Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT): =< 1,5 × ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
• Humant immunsviktvirus (HIV)-infiserte pasienter på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig viral belastning innen 6 måneder er kvalifisert for denne studien så lenge deres antiretrovirale terapi ikke har potensial for medikament-legemiddelinteraksjoner som bedømt av den behandlende etterforsker
• For pasienter med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert
• Pasienter med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For pasienter med HCV-infeksjon som for tiden er på behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde

• Pasienter med tidligere behandlede metastaser i sentralnervesystemet (CNS) er kvalifisert, forutsatt at de oppfyller følgende kriterier:

  • Sykdom utenfor CNS er tilstede
  • Gjenoppretting fra akutt toksisitet assosiert med behandlingen til =< Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 5.0 grad 1 eller baseline (med unntak av alopecia), uten behov for eskalerende doser av kortikosteroider i løpet av de siste 7 dagene
• Pasienter med nye eller progressive hjernemetastaser (aktive hjernemetastaser) eller leptomeningeal sykdom er kvalifisert dersom den behandlende legen fastslår at umiddelbar CNS-spesifikk behandling ikke er nødvendig og sannsynligvis ikke vil være nødvendig i løpet av den første behandlingssyklusen
• Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien. Pasienter med basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden som har gjennomgått potensielt kurativ behandling, eller in situ livmorhalskreft er tillatt
• Pasienter bør være New York Heart Association funksjonell klassifisering av klasse 2B eller bedre
• Perifer nevropati grad =< 1
• Evne til å svelge og beholde orale medisiner
• Deltakerne kan ikke ha hatt cytotoksisk kjemoterapi, immunterapi, større kirurgi (annet enn diagnostisk kirurgi, tannkirurgi eller stenting), eller annen undersøkelsesbehandling innen 3 uker før de gikk inn i studien
• Det kan hende at deltakerne ikke har fått strålebehandling innen 1 uke før de begynte i studien. Pasienter har kanskje ikke fått > 25 % av benmargen bestrålet. Stereotaktisk radiokirurgi (SRS) innen 1 uke før inngåelse i studien vil bli tillatt
• Deltakerne kan ikke ha mottatt tyrosinkinasehemmere (TKI) eller små molekyler innen 5 halveringstider eller 2 uker (avhengig av hva som er kortest) etter studiestart
• Pasienter som har opplevd uønskede hendelser på grunn av tidligere anti-kreftbehandling (dvs. har gjenværende toksisitet > grad 1) må ha blitt friske, med unntak av alopecia
• Effekten av kombinasjonen av ZEN003694 (ZEN-3694) og MK-3475 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi BETi- og PD-1-blokkerende midler så vel som andre terapeutiske midler brukt i denne studien er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon). ; avholdenhet) før studiestart, for varigheten av studiedeltakelsen og i 6 måneder etter studieavslutning. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 6 måneder etter fullført administrering av ZEN003694 (ZEN-3694), MK-3475 og nab-Paclitaxel. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 2 uker før registrering. Fertilitet er definert som: deltakere som ikke har nådd en postmenopausal tilstand (>= 12 sammenhengende måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn overgangsalder) og som ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (fjerning av eggstokker og/eller livmor)
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. Deltakere med nedsatt beslutningsevne som har en juridisk autorisert representant (LAR) og/eller familiemedlem tilgjengelig vil også være kvalifisert

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som ZEN003694 (ZEN-3694), nab-paklitaksel eller pembrolizumab
• Pasienter med ukontrollert interkurrent sykdom
• Har en aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling
• Enhver gastrointestinal (GI) lidelse som kan påvirke absorpsjon av orale medisiner etter den behandlende etterforskerens mening, for eksempel malabsorpsjonssyndrom eller større tarm- eller magereseksjon
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi ZEN003694 (et BETi-middel) og MK-3475 har potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med ZEN003694 (ZEN-3694), bør amming avbrytes hvis moren behandles med ZEN003694 (ZEN-3694). Disse potensielle risikoene kan også gjelde MK-3475 og nab-paclitaxel
• Pasienter som tidligere har fått ZEN003694 (ZEN-3694) eller som har blitt behandlet med en undersøkelsesbasert BET-hemmer
• KOHORT AV DOSEKPANSJON: Tidligere eksponering for immunkontrollpunkthemmere i metastatisk setting. PD-1- eller PD-L1-hemmere i neo-/adjuvant setting er tillatt dersom det har gått minst 12 måneder fra slutten av adjuvant systemisk behandling til utvikling av metastatisk sykdom
• KOHORT AV DOSEKPANSJON: Tidligere eksponering for taxanbasert terapi i metastatisk setting. Taxane i neo-/adjuvant setting er tillatt dersom det har gått minst 12 måneder siden avsluttet adjuvant systemisk behandling til utvikling av metastatisk sykdom
• Pasienter som får medisiner eller stoffer som er sterke hemmere eller indusere av CYP3A4 er ikke kvalifisert. Sterke hemmere eller induktorer av CYP3A4 må seponeres minst 7 dager før første dose av ZEN003694 (ZEN-3694). Fordi listene over disse midlene er i stadig endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert medisinsk referanse. Som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres hvis nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt
• Pasienter som får medisiner eller stoffer som er faktor Xa-hemmere (dvs. rivaroksaban, apixaban, betrixaban, edoksaban otamixaban, letaxaban, eribaxaban) og faktor IIa-hemmere (dvs. dabigatran). Heparin med lav molekylvekt er tillatt
• Pasienter som har hatt et bein-målrettet radionuklid innen 6 uker etter den første dosen av ZEN003694 (ZEN-3694)
• Hjerteinfarkt eller ustabil angina innen 6 måneder før første dose av ZEN003694 (ZEN-3694)
• Har en diagnose av immunsvikt eller får systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av prøvebehandlingen. Bruk av fysiologiske doser kortikosteroider kan godkjennes etter samråd med studiens hovedforsker (PI)
• Har en historie med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller nåværende pneumonitt
• Har en kjent historie med aktiv tuberkulose (TB)
• Har fått levende vaksine innen 30 dager etter planlagt behandlingsstart. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster, gul feber, rabies, Bacille Calmette-Guerin (BCG) og tyfusvaksine. Sesonginfluensavaksiner som ikke inneholder levende virus er tillatt. Vaksiner mot coronavirus sykdom-2019 (COVID-19) mottatt i løpet av de siste 30 dagene er også tillatt