Тестирование добавления противоракового препарата ZEN003694 (ZEN-3694) и ингибитора PD-1 (пембролизумаб) к стандартной химиотерапии (Nab-паклитаксел) у пациентов с запущенным тройным негативным раком молочной железы

Критерии включения:

• Участники должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный диагноз ТНРМЖ на основании стандартных критериев заболевания:

  • Рецептор эстрогена (ER) и рецептор прогестерона (PR) < 10% по данным иммуногистохимии (IHC) и HER2-отрицательный (в соответствии с текущими рекомендациями Американского общества клинической онкологии [ASCO]/Колледжа американских патологов [CAP])
  • Если доступно более одного гистологического результата, для включения будет рассматриваться самый последний образец с результатами ER, PR и HER2.
  • Пациенты, у которых не было тестирования ER, PR и HER2 и, следовательно, статус ER, PR и HER2 неизвестен, не подходят.
  • Участники без патологического или цитологического подтверждения метастатического заболевания должны иметь недвусмысленные доказательства метастазирования при физикальном обследовании или рентгенологической оценке.
• Участники должны иметь неоперабельное местно-распространенное или метастатическое заболевание.
• КОГОРТА ПОВЫШЕНИЯ ДОЗЫ: Известный статус PD-L1 не требуется до включения в исследование. Центральное тестирование PD-L1 (на архивной опухолевой ткани) будет проводиться ретроспективно.
• КОГОРТА ПОВЫШЕНИЯ ДОЗЫ: любое количество предшествующих линий терапии разрешено в условиях метастазирования. Предварительный ингибитор контрольной точки иммунитета разрешен в любых условиях
• КОГОРТА ПОВЫШЕНИЯ ДОЗЫ: заболевание, поддающееся оценке или измерению в соответствии с критериями RECIST 1.1.
• ГРУППА ПОВЫШЕНИЯ ДОЗЫ: Статус PD-L1 должен быть отрицательным. Стандартное локальное тестирование с любым антителом PD-L1, которое было подтверждено в соответствии с Законом об улучшении клинических лабораторий (CLIA), будет приемлемо для включения пациентов в исследование. Первичные или метастатические образцы могут быть проверены на статус PD-L1. Центральное подтверждение будет происходить задним числом. Для пациентов, у которых биопсия опухолевой ткани для исходного исследования не проводится (например, место заболевания недоступно для безопасного доступа), следует предоставить архивную ткань для центрального подтверждающего тестирования PD-L1.
• ГРУППА ПОВЫШЕНИЯ ДОЗЫ: 0–1 предыдущая линия системной терапии при метастазах
• ГРУППА ПОВЫШЕНИЯ ДОЗЫ: Участники должны иметь измеримое заболевание в соответствии с критериями RECIST 1.1.
• ГРУППА ПОВЫШЕНИЯ ДОЗЫ: Участники должны иметь заболевание, поддающееся биопсии, по оценке лечащего исследователя, и должны быть готовы пройти биопсию опухоли до и во время лечения, если это безопасно.

• Возраст >= 18 лет

  • Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при использовании ZEN003694 (ZEN-3694) в комбинации с наб-паклитакселом и пембролизумабом (MK-3475) у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1000/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Гемоглобин >= 9 г/дл или >= 5,6 ммоль/л
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) учреждения (или = < 2,0 x ULN у пациентов с документально подтвержденным синдромом Жильбера)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) / аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [SGPT]) = < 3,0 x ВГН учреждения
• Креатинин сыворотки или плазмы = < 1,5 x ВГН учреждения ИЛИ скорость клубочковой фильтрации (СКФ) > = 60 мл/мин (на основе расчетной оценки эпидемиологии хронической болезни почек (CKD-EPI) скорости клубочковой фильтрации
• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ): = < 1,5 x ВГН, если пациент не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.
• Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ): =< 1,5 × ВГН, если пациент не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.
• Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев, имеют право на участие в этом испытании, если их антиретровирусная терапия не имеет потенциального взаимодействия между лекарственными средствами, как это оценивается лечащим врачом. следователь
• У пациентов с признаками хронического гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если это показано
• Пациенты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе должны пройти лечение и вылечиться. Для пациентов с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.

• Пациенты с метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) в анамнезе имеют право на участие, если они соответствуют следующим критериям:

  • Наличие заболевания вне ЦНС
  • Восстановление от острой токсичности, связанной с лечением, до =< Общих терминологических критериев нежелательных явлений (CTCAE) версии 5.0 степени 1 или до исходного уровня (за исключением алопеции), без необходимости повышения доз кортикостероидов в течение последних 7 дней.
• Пациенты с новыми или прогрессирующими метастазами в головной мозг (активные метастазы в головной мозг) или лептоменингеальным заболеванием имеют право на участие, если лечащий врач определяет, что немедленное специфическое лечение ЦНС не требуется и вряд ли потребуется в течение первого цикла терапии.
• Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом испытании. Допускаются пациенты с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи, подвергшимся потенциально излечивающей терапии, или раком шейки матки in situ.
• Пациенты должны соответствовать функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации класса 2B или выше.
• Степень периферической невропатии = < 1
• Способность глотать и удерживать пероральные лекарства
• Участники, возможно, не проходили цитотоксическую химиотерапию, иммунотерапию, серьезные операции (кроме диагностической хирургии, стоматологической хирургии или стентирования) или другую исследуемую терапию в течение 3 недель до включения в исследование.
• Участники могли не проходить лучевую терапию в течение 1 недели до включения в исследование. У пациентов могло не быть облучено > 25% костного мозга. Разрешена стереотаксическая радиохирургия (СРС) в течение 1 недели до включения в исследование.
• Участники могли не получать ингибиторы тирозинкиназы (ИТК) или малые молекулы в течение 5 периодов полувыведения или 2 недель (в зависимости от того, что короче) до начала исследования.
• Пациенты, которые испытали нежелательные явления из-за предшествующей противоопухолевой терапии (т. е. имеют остаточную токсичность > 1 степени), должны были выздороветь, за исключением алопеции.
• Влияние комбинации ZEN003694 (ZEN-3694) и MK-3475 на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также поскольку известно, что блокаторы BETi и PD-1, а также другие терапевтические средства, используемые в этом исследовании, обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля рождаемости). ; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 6 месяцев после завершения исследования. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, на время участия в исследовании и через 6 месяцев после завершения введения ZEN003694 (ZEN-3694), MK-3475 и наб-паклитаксела. Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 2 недель до регистрации. Способность к деторождению определяется как: участники, которые не достигли постменопаузального состояния (>= 12 месяцев непрерывной аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подвергались хирургической стерилизации (удаление яичников и/или матки)
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия. Участники с ограниченной способностью принимать решения, у которых есть законный представитель (LAR) и / или член семьи, также будут иметь право на участие.

Критерий исключения:

• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу ZEN003694 (ZEN-3694), наб-паклитакселу или пембролизумабу.
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Любое расстройство желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которое, по мнению лечащего врача, может повлиять на всасывание пероральных препаратов, например, синдром мальабсорбции или обширная резекция кишечника или желудка
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку ZEN003694 (агент BETi) и MK-3475 обладают потенциалом тератогенного или абортивного действия. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери ZEN003694 (ZEN-3694), грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает лечение ZEN003694 (ZEN-3694). Эти потенциальные риски могут также относиться к MK-3475 и наб-паклитакселу.
• Пациенты, ранее получавшие ZEN003694 (ZEN-3694) или получавшие лечение исследуемым ингибитором BET
• ГРУППА ПОВЫШЕНИЯ ДОЗЫ: Предшествующее воздействие ингибиторов иммунных контрольных точек в условиях метастазирования. Ингибиторы PD-1 или PD-L1 в нео-/адъювантной терапии разрешены, если с момента окончания адъювантной системной терапии до развития метастатического заболевания прошло не менее 12 месяцев.
• ГРУППА ПОВЫШЕНИЯ ДОЗЫ: Предыдущая терапия на основе таксанов в условиях метастазирования. Таксан в нео-/адъювантной терапии разрешен, если с момента окончания адъювантной системной терапии до развития метастатического заболевания прошло не менее 12 мес.
• Пациенты, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4, не подходят. Сильные ингибиторы или индукторы CYP3A4 должны быть прекращены по крайней мере за 7 дней до первой дозы ZEN003694 (ZEN-3694). Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому медицинскому справочнику. В рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент подумывает о новом безрецептурном лекарстве или растительный продукт
• Пациенты, принимающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются ингибиторами фактора Ха (например, ривароксабан, апиксабан, бетриксабан, эдоксабан, отамиксабан, летаксабан, эрибаксабан) и ингибиторами фактора IIa (например, дабигатран). Разрешен низкомолекулярный гепарин.
• Пациенты, которым в течение 6 недель после первой дозы ZEN003694 (ZEN-3694) был назначен костный радионуклид.
• Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до первой дозы ZEN003694 (ZEN-3694)
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения. Использование физиологических доз кортикостероидов может быть одобрено после консультации с главным исследователем исследования (PI).
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, потребовавший стероидов, или текущий пневмонит.
• Имеет известную историю активного туберкулеза (ТБ)
• Получил живую вакцину в течение 30 дней от запланированного начала лечения. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/опоясывающего лишая, желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Разрешены вакцины против сезонного гриппа, не содержащие живого вируса. Также разрешены вакцины против коронавирусной болезни-2019 (COVID-19), полученные в течение последних 30 дней.