Testování přidání protirakovinového léku, ZEN003694 (ZEN-3694) a inhibitoru PD-1 (Pembrolizumab) ke standardní chemoterapii (Nab-Paclitaxel) u pacientek s pokročilým triple-negativním karcinomem prsu

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózu TNBC na základě standardních kritérií pro onemocnění:

  • Estrogenový receptor (ER) a progesteronový receptor (PR) < 10 % podle imunohistochemie (IHC) a HER2-negativní (podle aktuálních pokynů Americké společnosti pro klinickou onkologii [ASCO]/College of American Pathologists [CAP])
  • Pokud je k dispozici více než jeden histologický výsledek, bude pro zařazení zvažován nejnovější vzorek s výsledky ER, PR a HER2
  • Pacienti, kteří neprodělali testy ER, PR a HER2, a proto stav ER, PR a HER2 není znám, nejsou způsobilí
  • Účastníci bez patologického nebo cytologického potvrzení metastatického onemocnění by měli mít jednoznačný důkaz metastázy z fyzikálního vyšetření nebo radiologického vyšetření
• Účastníci musí mít onemocnění, které je lokálně neresekovatelné nebo metastatické
• KOHORA S ESKALACÍ DÁVKY: Známý stav PD-L1 není před zařazením do studie vyžadován. Centrální testování PD-L1 (na archivní nádorové tkáni) bude probíhat retrospektivně
• KOHORA S ESKALACÍ DÁVKY: V případě metastatického onemocnění je povolen libovolný počet předchozích linií terapie. Předchozí inhibitor imunitního kontrolního bodu povolen v jakémkoli nastavení
• KOHORA S ESKALACÍ DÁVKY: Hodnotitelné nebo měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST 1.1
• KOHORA EXPANZE DÁVKY: Stav PD-L1 musí být negativní. Pro zařazení pacientů do studie bude přijatelné standardní lokální testování s jakoukoli protilátkou PD-L1, která byla validována v prostředí s certifikací Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA). Primární nebo metastatické vzorky mohou být testovány na stav PD-L1. Centrální potvrzení proběhne zpětně. U pacientů, u kterých není provedena základní výzkumná biopsie nádorové tkáně (např. místo onemocnění není bezpečně dostupné), měla by být poskytnuta archivní tkáň pro centrální konfirmační testování PD-L1
• KOHORA S EXPANZÍ DÁVKY: 0-1 předchozí linie systémové terapie u metastatického onemocnění
• KOHORA ROZŠÍŘENÍ DÁVKY: Účastníci musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST 1.1
• KOHORA S EXPANZÍ DÁVKY: Účastníci musí mít onemocnění, které je přístupné biopsii podle posouzení ošetřujícího zkoušejícího, a musí být ochotni podstoupit biopsii nádoru před léčbou a během léčby, pokud je bezpečně dostupná

• Věk >= 18 let

  • Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití ZEN003694 (ZEN-3694) v kombinaci s nab-paclitaxelem a pembrolizumabem (MK-3475) u pacientů mladších 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absolutní počet neutrofilů >= 1 000/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Hemoglobin >= 9 g/dl nebo >= 5,6 mmol/l
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN) (nebo =< 2,0 x ULN u pacientů s prokázaným Gilbertovým syndromem)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) / alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvikální transamináza [SGPT]) =< 3,0 x institucionální ULN
• Sérový nebo plazmatický kreatinin =< 1,5 x ústavní ULN NEBO glomerulární filtrace (GFR) >= 60 ml/min (na základě vypočítaného odhadu glomerulární filtrace epidemiologie chronického onemocnění ledvin (CKD-EPI)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT): =< 1,5 x ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT): =< 1,5 × ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• Pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) s účinnou antiretrovirovou terapií s nedetekovatelnou virovou náloží během 6 měsíců jsou způsobilí pro tuto studii, pokud jejich antiretrovirová terapie nemá potenciál pro lékové interakce, jak posoudila léčba vyšetřovatel
• U pacientů s prokázanou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová zátěž HBV nedetekovatelná při supresivní léčbě, pokud je indikována
• Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV

• Pacienti s anamnézou léčených metastáz do centrálního nervového systému (CNS) jsou způsobilí, pokud splňují následující kritéria:

  • Je přítomno onemocnění mimo CNS
  • Zotavení z akutní toxicity spojené s léčbou do =< Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 5.0 stupeň 1 nebo výchozí stav (s výjimkou alopecie), bez požadavku na eskalaci dávek kortikosteroidů za posledních 7 dní
• Pacienti s novými nebo progresivními mozkovými metastázami (aktivní mozkové metastázy) nebo leptomeningeálním onemocněním jsou způsobilí, pokud ošetřující lékař rozhodne, že není nutná okamžitá specifická léčba CNS a je nepravděpodobné, že bude nutná během prvního cyklu léčby
• Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti hodnoceného režimu. Pacienti s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže, kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii, nebo in situ karcinomem děložního čípku jsou povoleni
• Pacienti by měli mít funkční klasifikaci podle New York Heart Association třídy 2B nebo lepší
• Stupeň periferní neuropatie = < 1
• Schopnost polykat a uchovávat perorální léky
• Účastníci nemuseli podstoupit cytotoxickou chemoterapii, imunoterapii, větší chirurgický zákrok (jiný než diagnostický chirurgický zákrok, zubní chirurgii nebo stentování) nebo jinou výzkumnou terapii během 3 týdnů před vstupem do studie
• Účastníci nemuseli podstoupit radioterapii během 1 týdne před vstupem do studie. Pacienti nemuseli mít ozářeno > 25 % kostní dřeně. Stereotaktická radiochirurgie (SRS) během 1 týdne před vstupem do studie bude povolena
• Účastníci možná nedostali inhibitory tyrosinkinázy (TKI) nebo malé molekuly během 5 poločasů nebo 2 týdnů (podle toho, co je kratší) od vstupu do studie
• Pacienti, u kterých se vyskytly nežádoucí účinky v důsledku předchozí protinádorové léčby (tj. mají reziduální toxicitu > stupeň 1), se musí uzdravit, s výjimkou alopecie
• Účinky kombinace ZEN003694 (ZEN-3694) a MK-3475 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože BETi a PD-1 blokátory, stejně jako další terapeutická činidla použitá v této studii, jsou známé jako teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce abstinence) před vstupem do studia, po dobu účasti na studiu a 6 měsíců po ukončení studia. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 6 měsíců po dokončení podávání ZEN003694 (ZEN-3694), MK-3475 a nab-Paclitaxelu. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 2 týdnů před registrací. Plodný potenciál je definován jako: účastnice, které nedosáhly postmenopauzálního stavu (>= 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauza) a nepodstoupily chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo dělohy)
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Způsobilí budou také účastníci se sníženou rozhodovací schopností, kteří mají k dispozici zákonného zástupce (LAR) a/nebo rodinného příslušníka

Kritéria vyloučení:

• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako ZEN003694 (ZEN-3694), nab-paclitaxel nebo pembrolizumab
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby
• Jakákoli gastrointestinální (GI) porucha, která může ovlivnit absorpci perorálních léků podle názoru ošetřujícího zkoušejícího, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce střev nebo žaludku
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože ZEN003694 (látka BETi) a MK-3475 mají potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky přípravkem ZEN003694 (ZEN-3694), kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena přípravkem ZEN003694 (ZEN-3694). Tato potenciální rizika se mohou vztahovat také na MK-3475 a nab-paclitaxel
• Pacienti, kteří dříve dostávali ZEN003694 (ZEN-3694) nebo kteří byli léčeni zkoumaným inhibitorem BET
• KOHORA S EXPANZÍ DÁVKY: Předchozí expozice inhibitorům kontrolních bodů imunitního systému u metastáz. Inhibitory PD-1 nebo PD-L1 v neo-/adjuvantní léčbě jsou povoleny, pokud od ukončení adjuvantní systémové léčby do rozvoje metastatického onemocnění uplynulo alespoň 12 měsíců
• KOHORA S EXPANZÍ DÁVKY: Předchozí expozice terapii na bázi taxanu u metastatického onemocnění. Taxan v neo-/adjuvantní léčbě je povolen, pokud od ukončení adjuvantní systémové léčby do rozvoje metastatického onemocnění uplynulo alespoň 12 měsíců
• Pacienti, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4, nejsou způsobilí. Silné inhibitory nebo induktory CYP3A4 musí být vysazeny nejméně 7 dní před první dávkou ZEN003694 (ZEN-3694). Protože se seznamy těchto látek neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizované lékařské reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt
• Pacienti užívající jakékoli léky nebo látky, které jsou inhibitory faktoru Xa (tj. rivaroxaban, apixaban, betrixaban, edoxaban otamixaban, letaxaban, eribaxaban) a inhibitory faktoru IIa (tj. dabigatran). Je povolen nízkomolekulární heparin
• Pacienti, kteří měli radionuklid cílený na kost do 6 týdnů po první dávce ZEN003694 (ZEN-3694)
• Infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před první dávkou ZEN003694 (ZEN-3694)
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby. Použití fyziologických dávek kortikosteroidů může být schváleno po konzultaci s hlavním řešitelem studie (PI).
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo současnou pneumonitidu
• Má známou anamnézu aktivní tuberkulózy (TB)
• Dostal živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení léčby. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster, žlutá zimnice, vzteklina, Bacille Calmette-Guerin (BCG) a vakcína proti tyfu. Povoleny jsou vakcíny proti sezónní chřipce, které neobsahují živý virus. Povoleny jsou také vakcíny proti koronavirové nemoci 2019 (COVID-19) obdržené během posledních 30 dnů