Testowanie dodania leku przeciwnowotworowego ZEN003694 (ZEN-3694) i inhibitora PD-1 (pembrolizumabu) do standardowej chemioterapii (Nab-Paklitaksel) u pacjentów z zaawansowanym potrójnie ujemnym rakiem piersi

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie TNBC w oparciu o standardowe kryteria choroby:

  • Receptor estrogenowy (ER) i receptor progesteronowy (PR) < 10% metodą immunohistochemiczną (IHC) i HER2-ujemne (zgodnie z aktualnymi wytycznymi Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej [ASCO]/College of American Pathologists [CAP])
  • Jeśli dostępny jest więcej niż jeden wynik histologiczny, do włączenia zostanie wzięta ostatnia próbka z wynikami ER, PR i HER2
  • Pacjenci, którzy nie mieli badań ER, PR i HER2, a zatem status ER, PR i HER2 jest nieznany, nie kwalifikują się
  • Uczestnicy bez patologicznego lub cytologicznego potwierdzenia choroby przerzutowej powinni mieć jednoznaczne dowody przerzutów z badania fizykalnego lub oceny radiologicznej
• Uczestnicy muszą mieć chorobę, która jest nieoperacyjna, miejscowo zaawansowana lub z przerzutami
• KOHORA ZWIĘKSZANIA DAWKI: Znany status PD-L1 nie jest wymagany przed włączeniem do badania. Centralne badanie PD-L1 (na archiwalnej tkance nowotworowej) zostanie przeprowadzone retrospektywnie
• KOHORA ZWIĘKSZANIA DAWKI: W przypadku przerzutów dozwolona jest dowolna liczba wcześniejszych linii leczenia. Dozwolony wcześniejszy inhibitor immunologicznego punktu kontrolnego w dowolnym miejscu
• KOHORA ZWIĘKSZANIA DAWKI: Ocenialna lub mierzalna choroba zgodnie z kryteriami RECIST 1.1
• KOHORA ROZSZERZENIA DAWKI: Status PD-L1 musi być ujemny. Standardowe lokalne testy z dowolnym przeciwciałem PD-L1, które zostały zatwierdzone w środowisku certyfikowanym przez Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA), będą akceptowane w celu włączenia pacjentów do badania. Próbki pierwotne lub z przerzutami można badać pod kątem statusu PD-L1. Potwierdzenie centralne nastąpi retrospektywnie. W przypadku pacjentów, u których nie wykonano podstawowej biopsji tkanki guza (np. miejsce choroby nie jest bezpiecznie dostępne), należy dostarczyć tkankę archiwalną do centralnego badania potwierdzającego PD-L1
• KOHORA ZWIĘKSZONA DAWKĄ: 0-1 wcześniejszych linii leczenia systemowego w leczeniu przerzutów
• KOHORA Z ROZSZERZENIEM DAWKI: Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z kryteriami RECIST 1.1
• KOHORA ZWIĘKSZONA DAWKĄ: Uczestnicy muszą mieć chorobę, którą można poddać biopsji, zgodnie z oceną prowadzącego badacza, i muszą być chętni do poddania się biopsji guza przed i w trakcie leczenia, jeśli jest to bezpieczne

• Wiek >= 18 lat

  • Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania ZEN003694 (ZEN-3694) w skojarzeniu z nab-paklitakselem i pembrolizumabem (MK-3475) u pacjentów w wieku < 18 lat, z tego badania wykluczono dzieci
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1000/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Hemoglobina >= 9 g/dl lub >= 5,6 mmol/l
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) w danej placówce (lub =< 2,0 x GGN u pacjentów z udokumentowanym zespołem Gilberta)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) / aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 3,0 x ULN w placówce
• Stężenie kreatyniny w surowicy lub osoczu =< 1,5 x GGN w danej placówce LUB współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) >= 60 ml/min (na podstawie obliczonego oszacowania wskaźnika przesączania kłębuszkowego na podstawie obliczonej epidemiologii przewlekłej choroby nerek (CKD-EPI)
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT): =< 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT): =< 1,5 × GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy kwalifikują się do tego badania, o ile ich terapia przeciwretrowirusowa nie stwarza możliwości interakcji lek-lek, jak ocenia lekarz prowadzący badacz
• W przypadku pacjentów z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane
• Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w wywiadzie musieli być leczeni i wyleczeni. Pacjenci z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV

• Pacjenci z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w wywiadzie kwalifikują się pod warunkiem, że spełniają następujące kryteria:

  • Obecna jest choroba poza OUN
  • Powrót do stanu po ostrej toksyczności związanej z leczeniem do =< Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 5.0 stopnia 1 lub poziomu wyjściowego (z wyjątkiem łysienia), bez konieczności zwiększania dawek kortykosteroidów w ciągu ostatnich 7 dni
• Pacjenci z nowymi lub postępującymi przerzutami do mózgu (aktywne przerzuty do mózgu) lub chorobą opon mózgowo-rdzeniowych kwalifikują się, jeśli lekarz prowadzący stwierdzi, że natychmiastowe leczenie specyficzne dla OUN nie jest wymagane i jest mało prawdopodobne, aby było wymagane podczas pierwszego cyklu terapii
• Do tego badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności eksperymentalnego schematu leczenia. Pacjenci z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry, który został poddany terapii potencjalnie leczniczej lub rakiem szyjki macicy in situ mogą
• Pacjenci powinni być w Klasyfikacji Czynnościowej New York Heart Association klasy 2B lub wyższej
• Stopień neuropatii obwodowej =< 1
• Zdolność do połykania i zatrzymywania leków doustnych
• Uczestnicy mogli nie przechodzić chemioterapii cytotoksycznej, immunoterapii, poważnego zabiegu chirurgicznego (innego niż chirurgia diagnostyczna, chirurgia stomatologiczna lub stentowanie) ani innej eksperymentalnej terapii w ciągu 3 tygodni przed włączeniem do badania
• Uczestnicy mogli nie przejść radioterapii w ciągu 1 tygodnia przed przystąpieniem do badania. Pacjenci mogli nie mieć naświetlanego > 25% szpiku kostnego. Dozwolona będzie radiochirurgia stereotaktyczna (SRS) w ciągu 1 tygodnia przed włączeniem do badania
• Uczestnicy mogli nie otrzymywać inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI) lub małych cząsteczek w ciągu 5 okresów półtrwania lub 2 tygodni (w zależności od tego, który okres jest krótszy) przed rozpoczęciem badania
• Pacjenci, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane w związku z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową (tj. mają resztkową toksyczność > stopnia 1), muszą wyzdrowieć, z wyjątkiem łysienia
• Wpływ połączenia ZEN003694 (ZEN-3694) i MK-3475 na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że leki blokujące BETi i PD-1, jak również inne środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu, mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody kontroli urodzeń). ; abstynencja) przed przystąpieniem do badania, w czasie trwania udziału w badaniu oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu badania. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 6 miesięcy po zakończeniu podawania ZEN003694 (ZEN-3694), MK-3475 i nab-Paklitakselu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 2 tygodni przed rejestracją. Potencjał rozrodczy definiuje się jako: uczestniczki, które nie osiągnęły stanu pomenopauzalnego (>= 12 nieprzerwanych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie przeszły chirurgicznej sterylizacji (usunięcie jajników i/lub macicy)
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody. Kwalifikują się również uczestnicy z upośledzoną zdolnością podejmowania decyzji, którzy mają dostępnego przedstawiciela ustawowego (LAR) i/lub członka rodziny

Kryteria wyłączenia:

• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do ZEN003694 (ZEN-3694), nab-paklitakselu lub pembrolizumabu
• Pacjenci z niekontrolowaną współistniejącą chorobą
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego
• Wszelkie zaburzenia żołądkowo-jelitowe (GI), które mogą wpływać na wchłanianie leków doustnych w opinii prowadzącego badacza, takie jak zespół złego wchłaniania lub duża resekcja jelita lub żołądka
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ ZEN003694 (środek BETi) i MK-3475 mają potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki ZEN003694 (ZEN-3694), należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona ZEN003694 (ZEN-3694). Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć MK-3475 i nab-paklitakselu
• Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali ZEN003694 (ZEN-3694) lub byli leczeni badanym inhibitorem BET
• KOHORA ZWIĘKSZONA DAWKĄ: Wcześniejsza ekspozycja na inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego w przypadku przerzutów. Inhibitory PD-1 lub PD-L1 w schemacie neo-/adiuwantowym są dozwolone, jeśli od zakończenia uzupełniającego leczenia systemowego do wystąpienia przerzutów upłynęło co najmniej 12 miesięcy
• KOHORA ZWIĘKSZONA DAWKĄ: Wcześniejsza ekspozycja na terapię opartą na taksanie w przypadku przerzutów. Taksan w schemacie neo-/adjuwantowym jest dopuszczalny, jeżeli od zakończenia uzupełniającego leczenia systemowego do wystąpienia przerzutów upłynęło co najmniej 12 miesięcy
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4, nie kwalifikują się. Silne inhibitory lub induktory CYP3A4 należy odstawić co najmniej 7 dni przed podaniem pierwszej dawki ZEN003694 (ZEN-3694). Ponieważ listy tych agentów stale się zmieniają, ważne jest regularne sprawdzanie często aktualizowanej dokumentacji medycznej. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są inhibitorami czynnika Xa (tj. rywaroksaban, apiksaban, betrixaban, edoksaban, otamiksaban, letaksaban, erybaksaban) oraz inhibitorami czynnika IIa (tj. dabigatran). Dozwolona jest heparyna drobnocząsteczkowa
• Pacjenci, u których radionuklid skierowany był do kości w ciągu 6 tygodni od podania pierwszej dawki ZEN003694 (ZEN-3694)
• Zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dusznica bolesna w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki ZEN003694 (ZEN-3694)
• Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię sterydową lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego. Stosowanie fizjologicznych dawek kortykosteroidów może być zatwierdzone po konsultacji z głównym badaczem badania (PI)
• Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub obecne zapalenie płuc
• Ma znaną historię czynnej gruźlicy (TB)
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia leczenia. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi następujące szczepionki: odra, świnka, różyczka, ospa wietrzna/półpasiec, żółta febra, wścieklizna, Bacille Calmette-Guerin (BCG) i dur brzuszny. Dozwolone są szczepionki przeciw grypie sezonowej niezawierające żywych wirusów. Dozwolone są również szczepionki przeciw koronawirusowi 2019 (COVID-19) otrzymane w ciągu ostatnich 30 dni