Testando a adição da droga anti-câncer, ZEN003694 (ZEN-3694) e inibidor de PD-1 (Pembrolizumab), ao tratamento de quimioterapia padrão (Nab-Paclitaxel) em pacientes com câncer de mama triplo negativo avançado

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter um diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de TNBC com base em critérios padrão para a doença:

  • Receptor de estrogênio (ER) e receptor de progesterona (PR) < 10% por imuno-histoquímica (IHC) e HER2-negativo (de acordo com as diretrizes atuais da American Society of Clinical Oncology [ASCO]/College of American Pathologists [CAP])
  • Se houver mais de um resultado histológico disponível, a amostra mais recente com resultados de ER, PR e HER2 será considerada para inclusão
  • Pacientes que não fizeram testes de ER, PR e HER2 e, portanto, o status de ER, PR e HER2 é desconhecido, não são elegíveis
  • Participantes sem confirmação patológica ou citológica de doença metastática devem ter evidência inequívoca de metástase a partir de exame físico ou avaliação radiológica
• Os participantes devem ter doença irressecável localmente avançada ou metastática
• COORTE DE ESCALADA DE DOSE: O status PD-L1 conhecido não é necessário antes da inscrição no estudo. O teste central de PD-L1 (em tecido tumoral de arquivo) ocorrerá retrospectivamente
• COORTE DE ESCALADA DE DOSE: Qualquer número de linhas anteriores de terapia é permitido no cenário metastático. Inibidor de checkpoint imunológico prévio permitido em qualquer ambiente
• COORTE DE ESCALADA DE DOSE: Doença avaliável ou mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1
• COORTE DE EXPANSÃO DE DOSE: o status de PD-L1 deve ser negativo. O teste local padrão com qualquer anticorpo PD-L1 que tenha sido validado em um ambiente certificado pela Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) será aceitável para incluir pacientes em teste. Amostras primárias ou metastáticas podem ser testadas para o status PD-L1. A confirmação central ocorrerá retrospectivamente. Para pacientes nos quais uma biópsia de tecido tumoral de pesquisa de linha de base não é realizada (por exemplo, o local da doença não é acessível com segurança), tecido de arquivo deve ser fornecido para teste PD-L1 confirmatório central
• COORTE DE EXPANSÃO DE DOSE: 0-1 linhas anteriores de terapia sistêmica no cenário metastático
• COORTE DE EXPANSÃO DE DOSE: Os participantes devem ter doença mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1
• COORTE DE EXPANSÃO DE DOSE: Os participantes devem ter doença passível de biópsia conforme julgado pelo investigador responsável pelo tratamento e devem estar dispostos a se submeter a biópsias tumorais antes e durante o tratamento, se acessíveis com segurança

• Idade >= 18 anos

  • Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de ZEN003694 (ZEN-3694) em combinação com nab-paclitaxel e pembrolizumabe (MK-3475) em pacientes < 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.000/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 9 g/dL ou >= 5,6 mmol/L
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior normal institucional (LSN) (ou =< 2,0 x LSN em pacientes com Síndrome de Gilbert documentada)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) / alanina aminotransferase (ALT) (transaminase pirúvica glutâmica sérica [SGPT]) = < 3,0 x LSN institucional
• Creatinina sérica ou plasmática =< 1,5 x LSN institucional OU taxa de filtração glomerular (TFG) >= 60 mL/min (com base na estimativa calculada da taxa de filtração glomerular da epidemiologia da doença renal crônica (CKD-EPI)
• Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT): =< 1,5 x LSN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que o PT ou o tempo de tromboplastina parcial (PTT) esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT): =< 1,5 × ULN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses são elegíveis para este estudo, desde que sua terapia antirretroviral não tenha potencial para interações medicamentosas, conforme julgado pelo tratamento investigador
• Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicado
• Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável

• Pacientes com histórico de metástases tratadas no sistema nervoso central (SNC) são elegíveis, desde que atendam aos seguintes critérios:

  • A doença fora do SNC está presente
  • Recuperação da toxicidade aguda associada ao tratamento para =< Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão 5.0 grau 1 ou basal (com exceção de alopecia), sem necessidade de doses crescentes de corticosteroides nos últimos 7 dias
• Pacientes com metástases cerebrais novas ou progressivas (metástases cerebrais ativas) ou doença leptomeníngea são elegíveis se o médico assistente determinar que o tratamento específico imediato do SNC não é necessário e é improvável que seja necessário durante o primeiro ciclo de terapia
• Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo. Pacientes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ são permitidos
• Os pacientes devem ter classificação funcional da New York Heart Association de classe 2B ou melhor
• Grau de neuropatia periférica = < 1
• Capacidade de engolir e reter medicamentos orais
• Os participantes podem não ter feito quimioterapia citotóxica, imunoterapia, cirurgia de grande porte (exceto cirurgia diagnóstica, cirurgia odontológica ou implante de stent) ou outra terapia experimental dentro de 3 semanas antes de entrar no estudo
• Os participantes podem não ter feito radioterapia dentro de 1 semana antes de entrar no estudo. Os pacientes podem não ter > 25% de sua medula óssea irradiada. A radiocirurgia estereotáxica (SRS) dentro de 1 semana antes de entrar no estudo será permitida
• Os participantes podem não ter recebido inibidores de tirosina quinase (TKIs) ou pequenas moléculas dentro de 5 meias-vidas ou 2 semanas (o que for menor) da entrada no estudo
• Os pacientes que tiveram eventos adversos devido à terapia anticancerígena anterior (ou seja, têm toxicidades residuais > grau 1) devem ter se recuperado, com exceção da alopecia
• Os efeitos da combinação de ZEN003694 (ZEN-3694) e MK-3475 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esse motivo e porque os agentes bloqueadores de BETi e PD-1, bem como outros agentes terapêuticos usados ​​neste estudo, são conhecidos por serem teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade ; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 6 meses após a conclusão do estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 6 meses após a conclusão da administração de ZEN003694 (ZEN-3694), MK-3475 e nab-Paclitaxel. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 2 semanas antes do registro. O potencial para engravidar é definido como: participantes que não atingiram o estado pós-menopausa (>= 12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) e não foram submetidas à esterilização cirúrgica (remoção dos ovários e/ou útero)
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Também serão elegíveis participantes com capacidade de decisão prejudicada que tenham um representante legalmente autorizado (LAR) e/ou familiar disponível

Critério de exclusão:

• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a ZEN003694 (ZEN-3694), nab-paclitaxel ou pembrolizumabe
• Pacientes com doença intercorrente não controlada
• Tem uma doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico
• Qualquer distúrbio gastrointestinal (GI) que possa afetar a absorção de medicamentos orais na opinião do investigador responsável pelo tratamento, como síndrome de má absorção ou ressecção intestinal ou estomacal importante
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque ZEN003694 (um agente BETi) e MK-3475 têm potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com ZEN003694 (ZEN-3694), a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com ZEN003694 (ZEN-3694). Esses riscos potenciais também podem se aplicar a MK-3475 e nab-paclitaxel
• Pacientes que receberam anteriormente ZEN003694 (ZEN-3694) ou que foram tratados com um inibidor BET experimental
• COORTE DE EXPANSÃO DE DOSE: Exposição prévia a inibidores do ponto de controle imunológico no cenário metastático. Os inibidores de PD-1 ou PD-L1 no cenário neo/adjuvante são permitidos se pelo menos 12 meses tiverem decorrido desde o final do tratamento sistêmico adjuvante até o desenvolvimento da doença metastática
• COORTE DE EXPANSÃO DE DOSE: Exposição prévia à terapia baseada em taxano no cenário metastático. O taxano no cenário neo/adjuvante é permitido se pelo menos 12 meses tiverem decorrido desde o final do tratamento adjuvante sistêmico até o desenvolvimento da doença metastática
• Os pacientes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam fortes inibidores ou indutores do CYP3A4 não são elegíveis. Inibidores ou indutores fortes de CYP3A4 devem ser descontinuados pelo menos 7 dias antes da primeira dose de ZEN003694 (ZEN-3694). Como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica atualizada com frequência. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto fitoterápico
• Pacientes recebendo quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam inibidores do Fator Xa (ou seja, rivaroxabana, apixabana, betrixaban, edoxabana, otamixaban, letaxaban, eribaxaban) e inibidores do Fator IIa (ou seja, dabigatrana). Heparina de baixo peso molecular é permitida
• Pacientes que receberam um radionuclídeo direcionado ao osso dentro de 6 semanas após a primeira dose de ZEN003694 (ZEN-3694)
• Infarto do miocárdio ou angina instável dentro de 6 meses antes da primeira dose de ZEN003694 (ZEN-3694)
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental. O uso de doses fisiológicas de corticosteroides pode ser aprovado após consulta com o investigador principal (PI) do estudo
• Tem um histórico de pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteróides ou pneumonite atual
• Tem uma história conhecida de tuberculose ativa (TB)
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início do tratamento planejado. Exemplos de vacinas vivas incluem, mas não estão limitadas a: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zóster, febre amarela, raiva, Bacilo Calmette-Guerin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra a gripe sazonal que não contenham vírus vivos são permitidas. Vacinas contra a doença de coronavírus-2019 (COVID-19) recebidas nos últimos 30 dias também são permitidas