Prueba de la adición del fármaco contra el cáncer, ZEN003694 (ZEN-3694) y el inhibidor de PD-1 (pembrolizumab), al tratamiento de quimioterapia estándar (Nab-paclitaxel) en pacientes con cáncer de mama triple negativo avanzado

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener un diagnóstico histológico o citológico confirmado de TNBC según los criterios estándar para la enfermedad:

  • Receptor de estrógeno (ER) y receptor de progesterona (PR) < 10 % por inmunohistoquímica (IHC) y HER2 negativo (según las pautas actuales de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica [ASCO]/Colegio de Patólogos Estadounidenses [CAP])
  • Si hay más de un resultado histológico disponible, se considerará para la inclusión la muestra más reciente con resultados de ER, PR y HER2.
  • Los pacientes a los que no se les hayan realizado pruebas de ER, PR y HER2 y, por lo tanto, se desconoce el estado de ER, PR y HER2, no son elegibles
  • Los participantes sin confirmación patológica o citológica de enfermedad metastásica deben tener evidencia inequívoca de metástasis a partir del examen físico o la evaluación radiológica.
• Los participantes deben tener una enfermedad irresecable localmente avanzada o metastásica
• COHORTE DE ESCALAMIENTO DE DOSIS: No se requiere el estado PD-L1 conocido antes de la inscripción en el estudio. La prueba central de PD-L1 (en tejido tumoral de archivo) se realizará de forma retrospectiva
• COHORTE DE ESCALAMIENTO DE DOSIS: Se permite cualquier número de líneas de terapia previas en el entorno metastásico. Inhibidor de punto de control inmunitario previo permitido en cualquier entorno
• COHORTE DE ESCALAMIENTO DE DOSIS: enfermedad evaluable o medible según los criterios RECIST 1.1
• COHORTE DE EXPANSIÓN DE DOSIS: El estado de PD-L1 debe ser negativo. Las pruebas locales estándar con cualquier anticuerpo PD-L1 que haya sido validado en un entorno certificado por la Ley de mejora de laboratorios clínicos (CLIA) serán aceptables para incluir pacientes en el ensayo. Las muestras primarias o metastásicas pueden analizarse para determinar el estado de PD-L1. La confirmación central se producirá retrospectivamente. Para pacientes en los que no se realiza una biopsia de tejido tumoral de investigación inicial (p. el sitio de la enfermedad no es accesible de manera segura), se debe proporcionar tejido de archivo para la prueba central de confirmación de PD-L1
• COHORTE DE EXPANSIÓN DE DOSIS: 0-1 líneas previas de terapia sistémica en el entorno metastásico
• COHORTE DE EXPANSIÓN DE DOSIS: Los participantes deben tener una enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1
• COHORTE DE EXPANSIÓN DE DOSIS: los participantes deben tener una enfermedad que sea susceptible de biopsia según lo juzgue el investigador tratante y deben estar dispuestos a someterse a biopsias tumorales antes y durante el tratamiento, si es posible acceder a ellas de forma segura.

• Edad >= 18 años

  • Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de ZEN003694 (ZEN-3694) en combinación con nab-paclitaxel y pembrolizumab (MK-3475) en pacientes < 18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1000/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 9 g/dL o >= 5,6 mmol/L
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (ULN) (o =< 2,0 x ULN en pacientes con síndrome de Gilbert documentado)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) / alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) =< 3,0 x LSN institucional
• Creatinina sérica o plasmática =< 1,5 x ULN institucional O tasa de filtración glomerular (TFG) >= 60 ml/min (basado en la estimación de la tasa de filtración glomerular calculada según la epidemiología de la enfermedad renal crónica (CKD-EPI)
• Cociente internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT): =< 1,5 x ULN, a menos que el paciente esté recibiendo tratamiento anticoagulante, siempre que el PT o el tiempo parcial de tromboplastina (PTT) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT): =< 1,5 × ULN a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben una terapia antirretroviral eficaz con carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo siempre que su terapia antirretroviral no tenga el potencial de interacciones farmacológicas según lo juzgado por el tratamiento. investigador
• Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.

• Los pacientes con antecedentes de metástasis del sistema nervioso central (SNC) tratadas son elegibles, siempre que cumplan con los siguientes criterios:

  • La enfermedad fuera del SNC está presente
  • Recuperación de la toxicidad aguda asociada con el tratamiento a =< Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versión 5.0 grado 1 o basal (con la excepción de la alopecia), sin necesidad de dosis crecientes de corticosteroides en los últimos 7 días
• Los pacientes con metástasis cerebrales nuevas o progresivas (metástasis cerebrales activas) o enfermedad leptomeníngea son elegibles si el médico tratante determina que no se requiere tratamiento inmediato específico del SNC y es poco probable que se requiera durante el primer ciclo de terapia
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo. Se permiten pacientes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o cáncer de cuello uterino in situ.
• Los pacientes deben estar en la clasificación funcional de la New York Heart Association de clase 2B o mejor
• Grado de neuropatía periférica =< 1
• Capacidad para tragar y retener medicamentos orales.
• Es posible que los participantes no hayan recibido quimioterapia citotóxica, inmunoterapia, cirugía mayor (que no sea cirugía de diagnóstico, cirugía dental o colocación de stent) u otra terapia de investigación dentro de las 3 semanas anteriores a ingresar al estudio.
• Es posible que los participantes no hayan recibido radioterapia dentro de la semana anterior al ingreso al estudio. Es posible que a los pacientes no se les haya irradiado > 25 % de su médula ósea. Se permitirá la radiocirugía estereotáctica (SRS) dentro de 1 semana antes de ingresar al estudio
• Es posible que los participantes no hayan recibido inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) o moléculas pequeñas dentro de las 5 semividas o 2 semanas (lo que sea más corto) antes del ingreso al estudio
• Los pacientes que hayan experimentado eventos adversos debido a una terapia anticancerígena anterior (es decir, que tengan toxicidades residuales > grado 1) deben haberse recuperado, con la excepción de la alopecia.
• Se desconocen los efectos de la combinación de ZEN003694 (ZEN-3694) y MK-3475 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los agentes bloqueadores de BETi y PD-1, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera). ; abstinencia) antes del ingreso al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 6 meses posteriores a la finalización del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 6 meses después de completar la administración de ZEN003694 (ZEN-3694), MK-3475 y nab-paclitaxel. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 2 semanas anteriores al registro. El potencial fértil se define como: participantes que no han alcanzado un estado posmenopáusico (>= 12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que no sea la menopausia) y no se han sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y/o útero)
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. También serán elegibles los participantes con capacidad de decisión disminuida que cuenten con un representante legalmente autorizado (LAR) y/o familiar disponible.

Criterio de exclusión:

• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a ZEN003694 (ZEN-3694), nab-paclitaxel o pembrolizumab
• Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Cualquier trastorno gastrointestinal (GI) que pueda afectar la absorción de medicamentos orales en opinión del investigador tratante, como síndrome de malabsorción o resección intestinal o estomacal mayor
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque ZEN003694 (un agente BETi) y MK-3475 tienen el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con ZEN003694 (ZEN-3694), se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con ZEN003694 (ZEN-3694). Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a MK-3475 y nab-paclitaxel
• Pacientes que hayan recibido previamente ZEN003694 (ZEN-3694) o que hayan sido tratados con un inhibidor de BET en investigación
• COHORTE DE EXPANSIÓN DE DOSIS: Exposición previa a inhibidores de puntos de control inmunitarios en el entorno metastásico. Los inhibidores de PD-1 o PD-L1 en el entorno neoadyuvante/adyuvante están permitidos si han transcurrido al menos 12 meses desde el final del tratamiento sistémico adyuvante hasta el desarrollo de la enfermedad metastásica.
• COHORTE DE EXPANSIÓN DE DOSIS: Exposición previa a terapia basada en taxanos en el entorno metastásico. Se permite el uso de taxano en el contexto neoadyuvante/adyuvante si han transcurrido al menos 12 meses desde el final del tratamiento sistémico adyuvante hasta el desarrollo de la enfermedad metastásica.
• Los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son fuertes inhibidores o inductores de CYP3A4 no son elegibles. Los inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 deben suspenderse al menos 7 días antes de la primera dosis de ZEN003694 (ZEN-3694). Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia médica actualizada con frecuencia. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• Pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores del factor Xa (es decir, rivaroxabán, apixabán, betrixabán, edoxabán, otamixabán, letaxabán, eribaxabán) e inhibidores del factor IIa (es decir, dabigatrán). Se permite la heparina de bajo peso molecular
• Pacientes que han recibido un radionúclido dirigido al hueso dentro de las 6 semanas posteriores a la primera dosis de ZEN003694 (ZEN-3694)
• Infarto de miocardio o angina inestable en los 6 meses anteriores a la primera dosis de ZEN003694 (ZEN-3694)
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba. El uso de dosis fisiológicas de corticosteroides puede aprobarse después de consultar con el investigador principal (PI) del estudio.
• Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual
• Tiene antecedentes conocidos de tuberculosis activa (TB)
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio del tratamiento planificado. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guerin (BCG) y la fiebre tifoidea. Se permiten las vacunas contra la gripe estacional que no contienen virus vivos. También se permiten las vacunas contra la enfermedad del coronavirus 2019 (COVID-19) recibidas en los últimos 30 días