Testen van de toevoeging van antikankergeneesmiddel, ZEN003694 (ZEN-3694) en PD-1-remmer (Pembrolizumab), aan standaard chemotherapiebehandeling (Nab-Paclitaxel) bij patiënten met vergevorderde triple-negatieve borstkanker

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten een histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van TNBC hebben op basis van standaardcriteria voor de ziekte:

  • Oestrogeenreceptor (ER) en progesteronreceptor (PR) < 10% volgens immunohistochemie (IHC) en HER2-negatief (volgens de huidige richtlijnen van de American Society of Clinical Oncology [ASCO]/College of American Pathologists [CAP])
  • Als er meer dan één histologisch resultaat beschikbaar is, komt het meest recente monster met ER-, PR- en HER2-resultaten in aanmerking voor opname
  • Patiënten die geen ER-, PR- en HER2-testen hebben ondergaan en dus de ER-, PR- en HER2-status onbekend is, komen niet in aanmerking
  • Deelnemers zonder pathologische of cytologische bevestiging van gemetastaseerde ziekte moeten ondubbelzinnig bewijs hebben van metastase uit lichamelijk onderzoek of radiologische evaluatie
• Deelnemers moeten een ziekte hebben die inoperabel, lokaal gevorderd of metastatisch is
• DOSIS ESCALATIE COHORT: Bekende PD-L1-status is niet vereist voorafgaand aan studie-inschrijving. Centrale PD-L1-testen (op gearchiveerd tumorweefsel) zullen retrospectief plaatsvinden
• DOSIS ESCALATIE COHORT: Elk aantal eerdere therapielijnen is toegestaan ​​in de gemetastaseerde setting. Voorafgaande immuuncontrolepuntremmer toegestaan ​​in elke omgeving
• DOSIS ESCALATIE COHORT: Evalueerbare of meetbare ziekte volgens RECIST 1.1-criteria
• DOSISUITBREIDING COHORT: PD-L1-status moet negatief zijn. Standaard lokale tests met elk PD-L1-antilichaam dat is gevalideerd in een door de Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) gecertificeerde omgeving, zijn acceptabel voor het opnemen van proefpatiënten. Primaire of gemetastaseerde monsters kunnen worden getest op de PD-L1-status. Centrale bevestiging vindt achteraf plaats. Voor patiënten bij wie geen basisbiopsie van tumorweefsel voor onderzoek is uitgevoerd (bijv. plaats van de ziekte niet veilig toegankelijk is), moet archiefweefsel worden verstrekt voor centrale bevestigende PD-L1-testen
• DOSISUITBREIDING COHORT: 0-1 eerdere lijnen van systemische therapie in de gemetastaseerde setting
• DOSISUITBREIDING COHORT: Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben volgens de RECIST 1.1-criteria
• DOSISUITBREIDING COHORT: Deelnemers moeten een ziekte hebben die vatbaar is voor biopsie, zoals beoordeeld door de behandelend onderzoeker, en moeten bereid zijn om voor en tijdens de behandeling tumorbiopten te ondergaan, indien veilig toegankelijk

• Leeftijd >= 18 jaar

  • Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van ZEN003694 (ZEN-3694) in combinatie met nab-paclitaxel en pembrolizumab (MK-3475) bij patiënten < 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van dit onderzoek.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.000/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Hemoglobine >= 9 g/dL of >= 5,6 mmol/L
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (of =< 2,0 x ULN bij patiënten met gedocumenteerd syndroom van Gilbert)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) / alanineaminotransferase (ALT) (serum glutaminezuurpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3,0 x institutionele ULN
• Serum- of plasmacreatinine =< 1,5 x institutionele ULN OF glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 60 ml/min (gebaseerd op de berekende schatting van chronische nierziekte-epidemiologie (CKD-EPI) glomerulaire filtratiesnelheid
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT): =< 1,5 x ULN tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of partiële tromboplastinetijd (PTT) binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt
• Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT): =< 1,5 × ULN tenzij de patiënt anticoagulantia krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt
• Met humaan immunodeficiëntievirus (hiv) geïnfecteerde patiënten die effectieve antiretrovirale therapie krijgen met een niet-detecteerbare virale belasting binnen 6 maanden, komen in aanmerking voor deze studie zolang hun antiretrovirale therapie niet het potentieel heeft voor interacties tussen geneesmiddelen, zoals beoordeeld door de behandelende arts. onderzoeker
• Voor patiënten met tekenen van een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV), moet de HBV-virale belasting ondetecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd
• Patiënten met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben

• Patiënten met een voorgeschiedenis van behandelde metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze aan de volgende criteria voldoen:

  • Ziekte buiten het CZS is aanwezig
  • Herstel van acute toxiciteit in verband met de behandeling tot =< Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 5.0 graad 1 of baseline (met uitzondering van alopecia), zonder noodzaak voor escalerende doses corticosteroïden gedurende de afgelopen 7 dagen
• Patiënten met nieuwe of progressieve hersenmetastasen (actieve hersenmetastasen) of leptomeningeale ziekte komen in aanmerking als de behandelend arts vaststelt dat onmiddellijke CZS-specifieke behandeling niet nodig is en waarschijnlijk niet nodig zal zijn tijdens de eerste behandelingscyclus
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet de potentie heeft om de beoordeling van veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie. Patiënten met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid die een potentieel curatieve therapie hebben ondergaan of in situ baarmoederhalskanker zijn toegestaan
• Patiënten moeten de functionele classificatie van de New York Heart Association van klasse 2B of beter zijn
• Perifere neuropathie graad =< 1
• Mogelijkheid om orale medicatie door te slikken en vast te houden
• Deelnemers mogen geen cytotoxische chemotherapie, immunotherapie, grote operatie (anders dan diagnostische chirurgie, tandheelkundige chirurgie of stenting) of andere onderzoekstherapie hebben ondergaan binnen 3 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
• Deelnemers mogen geen radiotherapie hebben gehad binnen 1 week voorafgaand aan deelname aan het onderzoek. Bij patiënten is mogelijk niet > 25% van hun beenmerg bestraald. Stereotactische radiochirurgie (SRS) binnen 1 week voorafgaand aan deelname aan het onderzoek is toegestaan
• Deelnemers hebben mogelijk geen tyrosinekinaseremmers (TKI's) of kleine moleculen gekregen binnen 5 halfwaardetijden of 2 weken (welke korter is) na aanvang van het onderzoek
• Patiënten die bijwerkingen hebben ervaren als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. resttoxiciteit > graad 1 hebben) moeten hersteld zijn, met uitzondering van alopecia
• De effecten van de combinatie van ZEN003694 (ZEN-3694) en MK-3475 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat bekend is dat BETi- en PD-1-blokkers, evenals andere therapeutische middelen die in dit onderzoek worden gebruikt, teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie). ; onthouding) voorafgaand aan het begin van de studie, voor de duur van de studiedeelname en gedurende 6 maanden na voltooiing van de studie. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en 6 maanden na voltooiing van de toediening van ZEN003694 (ZEN-3694), MK-3475 en nab-Paclitaxel. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 2 weken voorafgaand aan de registratie een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben. Vruchtbaarheid wordt gedefinieerd als: deelnemers die geen postmenopauzale toestand hebben bereikt (>= 12 ononderbroken maanden amenorroe zonder andere oorzaak dan de menopauze) en geen chirurgische sterilisatie hebben ondergaan (verwijdering van eierstokken en/of baarmoeder)
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen. Deelnemers met verminderde besluitvormingscapaciteit die een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) en/of familielid beschikbaar hebben, komen ook in aanmerking

Uitsluitingscriteria:

• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als ZEN003694 (ZEN-3694), nab-paclitaxel of pembrolizumab
• Patiënten met ongecontroleerde bijkomende ziekte
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling
• Elke gastro-intestinale (GI) aandoening die de absorptie van orale medicatie kan beïnvloeden naar de mening van de behandelend onderzoeker, zoals malabsorptiesyndroom of grote darm- of maagresectie
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat ZEN003694 (een BETi-middel) en MK-3475 mogelijk teratogene of abortieve effecten hebben. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met ZEN003694 (ZEN-3694), moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met ZEN003694 (ZEN-3694). Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op MK-3475 en nab-paclitaxel
• Patiënten die eerder ZEN003694 (ZEN-3694) hebben gekregen of die zijn behandeld met een experimentele BET-remmer
• DOSISUITBREIDING COHORT: Voorafgaande blootstelling aan immuuncontrolepuntremmers in de gemetastaseerde setting. PD-1- of PD-L1-remmers in de neo-/adjuvante setting zijn toegestaan ​​als er ten minste 12 maanden zijn verstreken sinds het einde van de adjuvante systemische behandeling tot de ontwikkeling van gemetastaseerde ziekte
• DOSISUITBREIDING COHORT: Voorafgaande blootstelling aan op taxaan gebaseerde therapie in de gemetastaseerde setting. Taxaan in de neo-/adjuvante setting is toegestaan ​​als er ten minste 12 maanden zijn verstreken sinds het einde van de adjuvante systemische behandeling tot de ontwikkeling van gemetastaseerde ziekte
• Patiënten die medicijnen of stoffen krijgen die sterke remmers of inductoren van CYP3A4 zijn, komen niet in aanmerking. Sterke remmers of inductoren van CYP3A4 moeten ten minste 7 dagen vóór de eerste dosis ZEN003694 (ZEN-3694) worden stopgezet. Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte medische referentie te raadplegen. Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruiden product
• Patiënten die medicijnen of stoffen krijgen die factor Xa-remmers zijn (d.w.z. rivaroxaban, apixaban, betrixaban, edoxaban, otamixaban, letaxaban, eribaxaban) en factor IIa-remmers (d.w.z. dabigatran). Heparine met een laag molecuulgewicht is toegestaan
• Patiënten die binnen 6 weken na de eerste dosis ZEN003694 (ZEN-3694) een botgerichte radionuclide hebben gehad
• Myocardinfarct of onstabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis ZEN003694 (ZEN-3694)
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling. Het gebruik van fysiologische doses corticosteroïden kan worden goedgekeurd na overleg met de onderzoekshoofdonderzoeker (PI)
• Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of bestaande pneumonitis
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (tbc)
• Heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de behandeling een levend vaccin gekregen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster, gele koorts, hondsdolheid, Bacille Calmette-Guerin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins die geen levend virus bevatten, zijn toegestaan. Vaccins tegen coronavirusziekte-2019 (COVID-19) die in de afgelopen 30 dagen zijn ontvangen, zijn ook toegestaan