A rákellenes gyógyszer, a ZEN003694 (ZEN-3694) és a PD-1 gátló (pembrolizumab) hozzáadásának tesztelése a standard kemoterápiás (Nab-Paclitaxel) kezeléshez előrehaladott hármas negatív emlőrákban szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőknek szövettani vagy citológiailag megerősített TNBC-diagnózissal kell rendelkezniük a betegség standard kritériumai alapján:

  • Ösztrogénreceptor (ER) és progeszteronreceptor (PR) < 10% immunhisztokémiai (IHC) szerint, és HER2-negatív (az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság [ASCO]/Amerikai Patológusok Kollégiuma [CAP] jelenlegi irányelvei szerint)
  • Ha egynél több szövettani eredmény áll rendelkezésre, akkor a legfrissebb ER, PR és HER2 eredményeket tartalmazó mintát veszik figyelembe a felvételhez.
  • Azok a betegek, akiknél nem végeztek ER-, PR- és HER2-tesztet, így az ER, PR és HER2 státusza ismeretlen, nem jogosultak.
  • Azon résztvevőknél, akiknél a metasztázisos betegség kóros vagy citológiailag nem igazolódott
• A résztvevőknek lokálisan előrehaladott vagy áttétes betegségben kell szenvedniük
• ADAGOLÁSI KOHORSZ: A vizsgálatba való felvétel előtt nincs szükség ismert PD-L1 státuszra. A központi PD-L1 tesztelése (archív tumorszöveten) retrospektív módon történik
• DÓZESZKALÁCIÓS KOHOSZ: Bármilyen számú korábbi terápia megengedett metasztatikus környezetben. Az előzetes immunellenőrzési pont gátló bármilyen környezetben megengedett
• DÓZELÖLÉSI KOHOSZ: Értékelhető vagy mérhető betegség a RECIST 1.1 kritériumai szerint
• DÓZISBŐVÍTÉSI KOHOSZ: A PD-L1 állapotának negatívnak kell lennie. A Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) által tanúsított környezetben validált bármely PD-L1 antitesttel végzett standard helyi tesztelés elfogadható a betegek vizsgálatára való bevonásához. Az elsődleges vagy metasztatikus minták PD-L1 státuszát vizsgálhatják. A központi megerősítés visszamenőleg történik. Azoknál a betegeknél, akiknél nem végeznek tumorszövet biopsziát (pl. a betegség helye nem hozzáférhető biztonságosan), archív szövetet kell biztosítani a központi megerősítő PD-L1 vizsgálathoz
• DÓZISBŐVÍTÉSI KOHORSZ: 0-1 korábbi szisztémás terápia metasztatikus környezetben
• DÓZISBŐVÍTÉSI KOHORSZ: A résztvevőknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük a RECIST 1.1 kritériumai szerint
• DÓZISBŐVÍTÉSI KOHORSZ: A résztvevőknek olyan betegségben kell szenvedniük, amely alkalmas biopsziára a kezelő vizsgáló megítélése szerint, és hajlandónak kell lennie a kezelés előtti és a kezelés alatti tumorbiopsziára, ha biztonságosan hozzáférhető

• Életkor >= 18 év

  • Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adagolási vagy mellékhatási adatok a ZEN003694 (ZEN-3694) nab-paclitaxellel és pembrolizumabbal (MK-3475) kombinációban történő alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb betegeknél, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Abszolút neutrofilszám >= 1000/mcL
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 9 g/dl vagy >= 5,6 mmol/l
• Összes bilirubin =< 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN) (vagy =< 2,0-szerese a normálérték felső határának dokumentált Gilbert-szindrómás betegeknél)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT]) / alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutaminsav-piruvics-transzamináz [SGPT]) = < 3,0 x intézményi ULN
• Szérum vagy plazma kreatinin =< 1,5 x intézményi ULN VAGY glomeruláris filtrációs ráta (GFR) >= 60 ml/perc (a számított krónikus vesebetegség epidemiológiája (CKD-EPI) glomeruláris filtrációs ráta becslése alapján
• Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT): =< 1,5 x ULN, kivéve, ha a beteg antikoaguláns kezelést kap, amíg a PT vagy a részleges tromboplasztin idő (PTT) az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van
• Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT): =< 1,5 × ULN, kivéve, ha a beteg véralvadásgátló kezelést kap, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van
• Humán immundeficiencia vírussal (HIV) fertőzött betegek, akik 6 hónapon belül nem észlelhető vírusterhelés mellett hatékony retrovírus-ellenes terápiában részesülnek, jogosultak a vizsgálatra mindaddig, amíg az antiretrovirális terápiájukban a kezelő megítélése szerint nincs lehetőség gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásra. nyomozó
• Azoknál a betegeknél, akiknél a krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzésre utaló jelek vannak, a HBV vírusterhelésnek észlelhetetlennek kell lennie a szuppresszív kezelés során, ha indokolt.
• Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében hepatitis C vírus (HCV) fertőzés szerepel, kezelni és meg kell gyógyítani. A jelenleg kezelés alatt álló HCV-fertőzésben szenvedő betegek jogosultak, ha nem észlelhető HCV-vírusterhelésük

• Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében kezelt központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok szerepelnek, jogosultak, feltéve, hogy megfelelnek a következő kritériumoknak:

  • A központi idegrendszeren kívüli betegség jelen van
  • A kezeléssel járó akut toxicitásból való felépülés =< a mellékhatások általános terminológiai kritériumai (CTCAE) 5.0 verziója, 1. fokozat vagy kiindulási állapot (kivéve az alopecia), a kortikoszteroid dózisok emelése nélkül az elmúlt 7 napban
• Új vagy progresszív agyi metasztázisokkal (aktív agyi áttétekkel) vagy leptomeningealis betegséggel rendelkező betegek jogosultak, ha a kezelőorvos úgy ítéli meg, hogy nincs szükség azonnali központi idegrendszerre specifikus kezelésre, és nem valószínű, hogy az első kezelési ciklusban szükség lesz rá.
• Azok a betegek, akiknek korábban vagy egyidejűleg rosszindulatú daganata volt, és akiknek természetes anamnézise vagy kezelése nem befolyásolhatja a vizsgálati séma biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését, jogosultak ebbe a vizsgálatba. Bőr bazálissejtes karcinómában, potenciálisan gyógyító terápián átesett bőrlaphámrákban vagy in situ méhnyakrákban szenvedő betegek engedélyezettek.
• A betegeknek a New York Heart Association funkcionális besorolása szerint 2B vagy jobb osztályba kell tartozniuk
• Perifériás neuropátia fokozat = < 1
• Az orális gyógyszerek lenyelésének és megtartásának képessége
• Előfordulhat, hogy a résztvevők nem részesültek citotoxikus kemoterápiában, immunterápiában, jelentős műtéten (kivéve a diagnosztikai műtétet, fogászati ​​műtétet vagy stentelést) vagy egyéb vizsgálati terápiában a vizsgálatba való belépés előtt 3 héten belül.
• Előfordulhat, hogy a résztvevők nem részesültek sugárkezelésben a vizsgálatba való belépést megelőző 1 héten belül. Előfordulhat, hogy a betegek csontvelőjének több mint 25%-át nem sugározták ki. A sztereotaktikus sugársebészet (SRS) a vizsgálatba való belépés előtt 1 héten belül engedélyezett
• Előfordulhat, hogy a résztvevők nem kaptak tirozin-kináz inhibitorokat (TKI-ket) vagy kis molekulákat a vizsgálatba való belépéstől számított 5 felezési időn belül vagy 2 héten belül (amelyik a rövidebb)
• Azoknak a betegeknek, akiknél a korábbi rákellenes kezelés miatt nemkívánatos események jelentkeztek (azaz 1. fokozatúnál nagyobb reziduális toxicitásuk van), meg kell gyógyulniuk, az alopecia kivételével
• A ZEN003694 (ZEN-3694) és MK-3475 kombinációjának a fejlődő emberi magzatra gyakorolt ​​hatása nem ismert. Emiatt, valamint mivel a BETi- és PD-1-blokkolókról, valamint a vizsgálatban használt egyéb terápiás szerekről ismert, hogy teratogén hatásúak, a fogamzóképes nőknek és a férfiaknak bele kell egyezniük a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer) alkalmazásába. absztinencia) a tanulmányba való belépés előtt, a tanulmányban való részvétel idejére és a tanulmány befejezése után 6 hónapig. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás használatába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint a ZEN003694 (ZEN-3694), MK-3475 és nab-Paclitaxel beadása után 6 hónappal. Fogamzóképes korú női alanyoknak negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet kell mutatniuk a regisztrációt megelőző 2 héten belül. A fogamzóképes potenciál meghatározása: olyan résztvevők, akik nem értek el posztmenopauzális állapotot (>= 12 hónapos folyamatos amenorrhoea, a menopauzán kívül más azonosított ok nélkül), és nem estek át műtéti sterilizáláson (petefészkek és/vagy méh eltávolítása)
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot. Azok a korlátozott döntéshozatali képességű résztvevők is részt vehetnek, akiknek törvényesen meghatalmazott képviselője (LAR) és/vagy családtagja van.

Kizárási kritériumok:

• A ZEN003694-hez (ZEN-3694), a nab-paclitaxelhez vagy a pembrolizumabhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története
• Kontrollálatlan interkurrens betegségben szenvedő betegek
• Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető a szisztémás kezelés egyik formájának
• Bármilyen gyomor-bélrendszeri (GI) rendellenesség, amely a kezelő vizsgáló véleménye szerint befolyásolhatja az orális gyógyszerek felszívódását, például felszívódási szindróma vagy nagy bél- vagy gyomor reszekció
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mert a ZEN003694 (egy BETi-szer) és az MK-3475 potenciálisan teratogén vagy abortuszt okozó hatásokat okozhat. Mivel az anya ZEN003694 (ZEN-3694) kezeléséből adódóan fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata a szoptatott csecsemőknél, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát ZEN003694-gyel (ZEN-3694) kezelik. Ezek a lehetséges kockázatok az MK-3475-re és a nab-paclitaxelre is vonatkozhatnak
• Olyan betegek, akik korábban ZEN003694-et (ZEN-3694) kaptak, vagy akiket vizsgálati BET-gátlóval kezeltek
• DÓZISBŐVÍTÉSI KOHORSZ: Előzetes immunkontroll-gátlókkal való érintkezés metasztatikus környezetben. A PD-1 vagy PD-L1 inhibitorok neo-/adjuváns kezelésben megengedettek, ha legalább 12 hónap telt el az adjuváns szisztémás kezelés befejezése óta a metasztatikus betegség kialakulásáig
• DÓZISBŐVÍTÉSI KOHORSZ: Taxán alapú terápia előtti expozíció metasztatikus környezetben. Taxán neo-/adjuváns környezetben megengedett, ha legalább 12 hónap telt el az adjuváns szisztémás kezelés befejezése óta a metasztatikus betegség kialakulásáig
• Azok a betegek, akik olyan gyógyszereket vagy anyagokat kapnak, amelyek erős CYP3A4 inhibitorok vagy induktorok, nem alkalmazhatók. Az erős CYP3A4 inhibitorok vagy induktorok alkalmazását a ZEN003694 (ZEN-3694) első adagja előtt legalább 7 nappal fel kell függeszteni. Mivel ezen szerek listája folyamatosan változik, fontos, hogy rendszeresen konzultáljon egy gyakran frissített orvosi referenciával. A beiratkozási/tájékoztatott beleegyezési eljárások részeként a beteg tájékoztatást kap a más szerekkel való interakció kockázatáról, és arról, hogy mit kell tennie, ha új gyógyszereket kell felírni, vagy ha a beteg új, vény nélkül kapható gyógyszert fontolgat, ill. növényi termék
• Olyan gyógyszereket vagy anyagokat kapó betegek, amelyek Xa faktor inhibitorok (azaz rivaroxaban, apixaban, betrixaban, edoxaban otamixaban, letaxaban, eribaxaban) és IIa faktor inhibitorok (azaz dabigatrán). Kis molekulatömegű heparin megengedett
• Olyan betegek, akiknél a ZEN003694 (ZEN-3694) első adagját követő 6 héten belül csontra célzott radionuklidot kaptak
• Szívinfarktus vagy instabil angina a ZEN003694 (ZEN-3694) első adagját megelőző 6 hónapon belül
• Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy szisztémás szteroid kezelésben vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesül a próbakezelés első adagját megelőző 7 napon belül. A kortikoszteroidok fiziológiás dózisainak alkalmazása a vizsgálat vezető kutatójával (PI) folytatott konzultációt követően engedélyezhető.
• Korábban (nem fertőző) tüdőgyulladása volt, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenlegi tüdőgyulladása volt
• Ismert aktív tuberkulózis (TB) anamnézisében
• Élő vakcinát kapott a tervezett kezelés megkezdését követő 30 napon belül. Példák élő vakcinákra, de nem kizárólagosan, a következők: kanyaró, mumpsz, rubeola, varicella/zoster, sárgaláz, veszettség, Bacille Calmette-Guerin (BCG) és tífusz elleni vakcina. A szezonális influenza elleni védőoltások, amelyek nem tartalmaznak élő vírust, megengedettek. Az elmúlt 30 napban kapott koronavírus-betegség (COVID-19) elleni oltások szintén engedélyezettek