Afprøvning af tilføjelse af anti-cancer lægemiddel, ZEN003694 (ZEN-3694) og PD-1 hæmmer (Pembrolizumab), til standard kemoterapi (Nab-Paclitaxel) behandling hos patienter med avanceret triple-negativ brystkræft

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have en histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af TNBC baseret på standardkriterier for sygdommen:

  • Østrogenreceptor (ER) og progesteronreceptor (PR) < 10 % af immunhistokemi (IHC) og HER2-negativ (i henhold til gældende retningslinjer fra American Society of Clinical Oncology [ASCO]/College of American Pathologists [CAP])
  • Hvis der er mere end ét histologisk resultat tilgængeligt, vil den seneste prøve med ER-, PR- og HER2-resultater blive overvejet til inklusion
  • Patienter, der ikke har fået foretaget ER-, PR- og HER2-test, og derfor ER-, PR- og HER2-status er ukendt, er ikke kvalificerede
  • Deltagere uden patologisk eller cytologisk bekræftelse af metastatisk sygdom bør have utvetydige beviser for metastase fra fysisk undersøgelse eller radiologisk evaluering
• Deltagerne skal have en sygdom, der er uoperabel lokalt fremskreden eller metastatisk
• DOSESEKALERINGKOHORT: Kendt PD-L1-status er ikke påkrævet før studietilmelding. Central PD-L1-testning (på arkivtumorvæv) vil ske retrospektivt
• KOHORT AF DOSESEKALERING: Et hvilket som helst antal tidligere behandlingslinjer er tilladt i metastaserende omgivelser. Forudgående immuncheckpoint-hæmmer tilladt i enhver indstilling
• DOSESKALERINGSKOHORT: Evaluerbar eller målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1-kriterier
• DOSEKSPANSIONKOHORT: PD-L1-status skal være negativ. Standard lokal test med ethvert PD-L1-antistof, der er blevet valideret i et Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-certificeret miljø, vil være acceptable for at inkludere patienter i forsøg. Primære eller metastatiske prøver kan testes for PD-L1-status. Central bekræftelse vil ske med tilbagevirkende kraft. For patienter, hvor der ikke udføres en baseline forskningstumorvævsbiopsi (f.eks. sygdomsstedet ikke er sikkert tilgængeligt), bør arkivvæv tilvejebringes til central bekræftende PD-L1-test
• DOSEKPANSIONSKORTE: 0-1 tidligere linjer med systemisk terapi i metastaserende omgivelser
• KOHORT AF DOSEKPANSION: Deltagerne skal have målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1-kriterier
• KOHORT AF DOSEKPANSION: Deltagerne skal have en sygdom, der er modtagelig for biopsi som vurderet af den behandlende investigator og skal være villige til at gennemgå tumorbiopsier før og under behandling, hvis de er sikkert tilgængelige

• Alder >= 18 år

  • Fordi der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​ZEN003694 (ZEN-3694) i kombination med nab-paclitaxel og pembrolizumab (MK-3475) til patienter under 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absolut neutrofiltal >= 1.000/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Hæmoglobin >= 9 g/dL eller >= 5,6 mmol/L
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (eller =< 2,0 x ULN hos patienter med dokumenteret Gilberts syndrom)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) / alaninaminotransferase (ALT) (serumglutaminsyre-pyrodruesyretransaminase [SGPT]) =< 3,0 x institutionel ULN
• Serum- eller plasmakreatinin =< 1,5 x institutionel ULN ELLER glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 60 ml/min (baseret på den beregnede kroniske nyresygdomsepidemiologi (CKD-EPI) estimering af glomerulær filtrationshastighed
• International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT): =< 1,5 x ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller partiel tromboplastintid (PTT) er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
• Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT): =< 1,5 × ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
• Human immundefektvirus (HIV)-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er berettigede til dette forsøg, så længe deres antiretrovirale behandling ikke har potentiale for lægemiddel-interaktioner som vurderet af den behandlende efterforsker
• For patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion, skal HBV-virusmængden være uopdagelig ved suppressiv behandling, hvis indiceret
• Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning

• Patienter med tidligere behandlede metastaser i centralnervesystemet (CNS) er kvalificerede, forudsat at de opfylder følgende kriterier:

  • Sygdom uden for CNS er til stede
  • Genopretning fra akut toksicitet forbundet med behandlingen til =< Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0 grad 1 eller baseline (med undtagelse af alopeci), uden krav om eskalering af doser af kortikosteroider i løbet af de seneste 7 dage
• Patienter med nye eller progressive hjernemetastaser (aktive hjernemetastaser) eller leptomeningeal sygdom er berettigede, hvis den behandlende læge fastslår, at øjeblikkelig CNS-specifik behandling ikke er påkrævet og sandsynligvis ikke vil være nødvendig i løbet af den første behandlingscyklus
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg. Patienter med basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling, eller in situ livmoderhalskræft er tilladt
• Patienter bør være New York Heart Association Functional Classification af klasse 2B eller bedre
• Perifer neuropati grad =< 1
• Evne til at sluge og beholde oral medicin
• Deltagerne har muligvis ikke fået cytotoksisk kemoterapi, immunterapi, større kirurgi (bortset fra diagnostisk kirurgi, tandkirurgi eller stenting) eller anden undersøgelsesbehandling inden for 3 uger før indtræden i undersøgelsen
• Deltagerne har muligvis ikke fået strålebehandling inden for 1 uge før de gik ind i undersøgelsen. Patienterne har muligvis ikke fået bestrålet > 25 % af deres knoglemarv. Stereotaktisk radiokirurgi (SRS) inden for 1 uge før indtræden i undersøgelsen vil være tilladt
• Deltagerne har muligvis ikke modtaget tyrosinkinasehæmmere (TKI'er) eller små molekyler inden for 5 halveringstider eller 2 uger (alt efter hvad der er kortest) efter studiestart
• Patienter, der har oplevet uønskede hændelser på grund af tidligere anti-cancerbehandling (dvs. har resterende toksicitet > grad 1), skal være kommet sig, med undtagelse af alopeci
• Virkningerne af kombinationen af ​​ZEN003694 (ZEN-3694) og MK-3475 på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund og fordi BETi- og PD-1-blokerende midler samt andre terapeutiske midler anvendt i dette forsøg er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel eller barrieremetode til prævention ; afholdenhed) før studiestart, under studiedeltagelsens varighed og i 6 måneder efter studiets afslutning. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe studiedeltagelsen varer, og 6 måneder efter afslutningen af ​​ZEN003694 (ZEN-3694), MK-3475 og nab-Paclitaxel administration. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 2 uger før registrering. Den fødedygtige potentiale er defineret som: deltagere, der ikke har nået en postmenopausal tilstand (>= 12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering (fjernelse af æggestokke og/eller livmoder)
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Deltagere med nedsat beslutningsevne, som har en juridisk autoriseret repræsentant (LAR) og/eller familiemedlem til rådighed, vil også være berettigede

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som ZEN003694 (ZEN-3694), nab-paclitaxel eller pembrolizumab
• Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom
• Har en aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling
• Enhver gastrointestinal (GI) lidelse, der kan påvirke absorptionen af ​​oral medicin efter den behandlende investigator, såsom malabsorptionssyndrom eller større tarm- eller maveresektion
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi ZEN003694 (et BETi-middel) og MK-3475 har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med ZEN003694 (ZEN-3694), bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med ZEN003694 (ZEN-3694). Disse potentielle risici kan også gælde for MK-3475 og nab-paclitaxel
• Patienter, der tidligere har modtaget ZEN003694 (ZEN-3694), eller som er blevet behandlet med en BET-hæmmer
• KOHORT AF DOSEKPANSION: Forud for eksponering for immuncheckpoint-hæmmere i metastaserende omgivelser. PD-1- eller PD-L1-hæmmere i neo-/adjuverende omgivelser er tilladt, hvis der er gået mindst 12 måneder fra afslutningen af ​​adjuverende systemisk behandling til udvikling af metastatisk sygdom
• KOHORT AF DOSEKPANSION: Tidligere eksponering for taxanbaseret behandling i metastaserende omgivelser. Taxan i neo-/adjuverende omgivelser er tilladt, hvis der er gået mindst 12 måneder fra afslutningen af ​​adjuverende systemisk behandling til udvikling af metastatisk sygdom
• Patienter, der får medicin eller stoffer, der er stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4, er ikke kvalificerede. Stærke inhibitorer eller inducere af CYP3A4 skal seponeres mindst 7 dage før den første dosis af ZEN003694 (ZEN-3694). Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret medicinsk reference. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt
• Patienter, der får medicin eller stoffer, der er faktor Xa-hæmmere (dvs. rivaroxaban, apixaban, betrixaban, edoxaban otamixaban, letaxaban, eribaxaban) og faktor IIa-hæmmere (dvs. dabigatran). Heparin med lav molekylvægt er tilladt
• Patienter, der har haft et knoglemålrettet radionuklid inden for 6 uger efter den første dosis af ZEN003694 (ZEN-3694)
• Myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 6 måneder før den første dosis af ZEN003694 (ZEN-3694)
• Har en diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling. Brugen af ​​fysiologiske doser af kortikosteroider kan godkendes efter samråd med undersøgelsens hovedinvestigator (PI)
• Har en historie med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede steroider eller aktuel pneumonitis
• Har en kendt historie med aktiv tuberkulose (TB)
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt behandlingsstart. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, varicella/zoster, gul feber, rabies, Bacille Calmette-Guerin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner, der ikke indeholder levende virus, er tilladt. Coronavirus disease-2019 (COVID-19) vacciner modtaget inden for de sidste 30 dage er også tilladt