Dubbla anti-CD22/CD19 chimära antigenreceptorriktade T-celler (CART2219.1) för återfallande refraktär B-linjeleukemi

Inklusionskriterier:

Alla kohorter:

• Ålder 2 till 75 år
• Absolut blod CD3+ T-cellantal ≥100/μl
• ECOG-prestandapoäng på ≤2 om >16 år gammal, eller Lansky-prestandapoäng på >50 om ≤16 år gammal vid screening
• Patienter och/eller föräldrar måste ge sitt skriftliga informerade samtycke.
• Patienter har recidiverande/refraktär B-härstamning akut lymfoblastisk leukemi, inklusive persistent minimal residual disease (MRD)

Kohort 1 (Fas I): Återfall/refraktär B-ALL

• Patienter måste ha återfall/refraktär (r/r) B-linje ALL som uppfyller ett av följande sjukdomsspecifika kriterier:

  • Patienter med r/r ALL med >5 % blaster i BM (M2 eller M3) efter minst en standardkemoterapi och en räddningsregim som inte är kvalificerade för allogen stamcellstransplantation (alloSCT) eller har refraktär sjukdomsaktivitet (t.ex. ihållande MRD i benmärg) som utesluter alloSCT, eller
  • Patienter med Ph+ ALL om de är intoleranta mot behandling med tyrosinkinashämmare (TKI), eller om de har r/r-sjukdom efter behandling inklusive TKI, eller
  • Patienter som har recidiverat postallogen HSCT och är minst 100 dagar efter transplantation, utan tecken på aktiv GVHD, > 6 veckor efter donatorlymfocytinfusion (DLI) och inte längre tar immunsuppressiva medel under minst 30 dagar före inskrivningen.
  • Patienter som har fått återfall efter tidigare CAR-T-behandling som inte är berättigade till stamcellstransplantation och har < 5 % cirkulerande CAR-T före aferes
• Patienter med refraktär/relapserad kombinerad extramedullär ALL är berättigade. Detta inkluderar patienter med kombinerad CNS-2 (<5 WBC/μl CSF, med blaster på cytospin) eller CNS-3 (>5 WBC/ul CSF, med blaster på cytospin) och patienter med kombinerat testikulärt återfall.

Kohort 2 (Fas II): B-ALL med ihållande MRD (Högrisk B-ALL)

• Patienter måste ha ihållande MRD >0,1 % blaster efter frontlinjeinduktionskemoterapi eller >0,01 % sprängningar efter konsolideringsterapi.

Kohort 3 (Fas II): Återfall/refraktär extramedullär B-ALL

• Patienter med testikelleukemi bekräftas på biopsi
• Patienter med CNS-3 B-ALL eller Leptomeningeal sjukdom
• Patienter med kombinerat benmärg och extramedullärt återfall (enligt definitionen i kohort 1) är berättigade.

Exklusions kriterier:

Alla kohorter:

• Blaster är negativa för både CD22 och CD19 på flödescytometri eller immunhistokemi, definierade som < 10 % av blaster som färgas positiva för CD22 respektive CD19 [IBFM 2016 Consensus Guidelines].
• Aktuell autoimmun sjukdom, eller historia av autoimmun sjukdom med potentiell CNS-inblandning
• Aktiv kliniskt signifikant CNS-dysfunktion (inklusive men inte begränsat till okontrollerade anfallsstörningar, cerebrovaskulär ischemi eller blödning, demens, förlamning)
• Historik av en ytterligare malignitet annan än icke-melanom hudcancer eller karcinom in situ om inte sjukdomsfri i ≥3 år.
• Lungfunktion: Patienter med redan existerande allvarlig lungsjukdom (FEV1 eller FVC < 65 %) eller ett syrebehov på >28 % O2-tillskott eller aktiva lunginfiltrat på lungröntgen vid den tidpunkt som schemalagts för T-cellsinfusion
• Hjärtfunktion: Fraktionell förkortning <28 % eller vänsterkammars ejektionsfraktion <50 % genom ekokardiografi
• Njurfunktion: Kreatininclearance <50 ml/min/1,73 m2
• Leverfunktion: Patienter med ett serumbilirubin > 3 gånger den övre normalgränsen eller en ASAT eller ALAT > 5 gånger den övre normalgränsen, såvida det inte beror på leukemisk leverinfiltration enligt utredarens uppskattning
• Snabbt progressiv sjukdom som enligt utredarens uppskattning skulle äventyra förmågan att slutföra studieterapi
• Aktiv hepatit B (HBsAg-positiv) eller hepatit C (PCR-positiv), eller känd infektion med humant immunbristvirus (HIV)
• Gravida eller ammande (ammande) kvinnor

• I förhållande till tidigare terapi:

  • Användning av immunterapi, cellbaserad eller annan prövningsbehandling inom 30 dagar efter CAR-T-infusion