Двойные Т-клетки, направленные против химерного антигенного рецептора CD22/CD19 (CART2219.1), для лечения рецидивирующего рефрактерного лейкоза B-линии

Критерии включения:

Все когорты:

• Возраст от 2 до 75 лет
• Абсолютное количество CD3+ Т-клеток крови ≥100/мкл
• Оценка эффективности ECOG ≤2, если возраст старше 16 лет, или оценка эффективности Лански> 50, если возраст ≤16 лет на скрининге
• Пациенты и/или родители должны дать свое письменное информированное согласие/согласие.
• Пациенты с рецидивирующим/рефрактерным острым лимфобластным лейкозом В-линии, включая персистирующую минимальную остаточную болезнь (МОБ)

Когорта 1 (Фаза I): рецидивирующий/рефрактерный B-ALL

• У пациентов должен быть рецидивирующий/рефрактерный (r/r) ОЛЛ B-линии, отвечающий одному из следующих специфических для заболевания критериев:

  • Пациенты с р/р ОЛЛ с >5% бластов в костном мозге (М2 или М3) после как минимум одной стандартной химиотерапии и одного режима спасения, которые не подходят для аллогенной трансплантации стволовых клеток (аллоСКТ) или имеют рефрактерную активность заболевания (например, персистирующая МОБ в костном мозге), исключающая аллоСКТ, или
  • Пациенты с Ph+ ОЛЛ, если они не переносят терапию ингибиторами тирозинкиназы (ИТК), или если у них развилось заболевание р/р после лечения, включая ИТК, или
  • Пациенты с рецидивом посталлогенной ТГСК через 100 дней после трансплантации, без признаков активной РТПХ, через 6 недель после инфузии донорских лимфоцитов (DLI) и не принимающие иммунодепрессанты в течение как минимум 30 дней до включения в исследование.
  • Пациенты с рецидивом после предшествующей терапии CAR-T, которые не подходят для трансплантации стволовых клеток и имеют < 5% циркулирующего CAR-T до афереза.
• Пациенты с рефрактерным/рецидивирующим комбинированным экстрамедуллярным ОЛЛ подходят. Сюда входят пациенты с комбинированным заболеванием ЦНС-2 (<5 лейкоцитов/мкл ЦСЖ, с бластами на цитоспине) или ЦНС-3 (>5 лейкоцитов/мкл ЦСЖ, с бластами на цитоспине) и пациенты с комбинированным рецидивом яичка.

Когорта 2 (фаза II): В-ОЛЛ с персистирующей МОБ (В-ОЛЛ высокого риска)

• У пациентов должна быть персистирующая МОБ >0,1% бластов после индукционной химиотерапии или >0,01% бласты после консолидационной терапии.

Когорта 3 (фаза II): рецидивирующий/рефрактерный экстрамедуллярный В-ОЛЛ

• Пациенты с тестикулярным лейкозом, подтвержденным при биопсии
• Пациенты с CNS-3 B-ALL или лептоменингеальной болезнью
• Пациенты с комбинированным поражением костного мозга и экстрамедуллярным рецидивом (как определено в когорте 1) имеют право на участие.

Критерий исключения:

Все когорты:

• Бласты являются отрицательными как для CD22, так и для CD19 при проточной цитометрии или иммуногистохимии, что определяется как <10% бластов, окрашивающихся положительно для CD22 и CD19 соответственно [Консенсусные рекомендации IBFM 2016].
• Текущее аутоиммунное заболевание или аутоиммунное заболевание в анамнезе с потенциальным поражением ЦНС
• Активная клинически значимая дисфункция ЦНС (включая, помимо прочего, неконтролируемые судорожные припадки, цереброваскулярную ишемию или кровоизлияние, деменцию, паралич)
• Наличие в анамнезе дополнительного злокачественного новообразования, кроме немеланомного рака кожи или карциномы in situ, за исключением случаев отсутствия заболевания в течение ≥3 лет.
• Легочная функция: пациенты с ранее существовавшим тяжелым заболеванием легких (ОФВ1 или ФЖЕЛ < 65%) или потребностью в кислороде > 28% добавки O2 или активными легочными инфильтратами на рентгенограмме грудной клетки в назначенное время для инфузии Т-лимфоцитов.
• Сердечная функция: фракционное укорочение <28% или фракция выброса левого желудочка <50% по данным эхокардиографии.
• Функция почек: клиренс креатинина <50 мл/мин/1,73 м2
• Функция печени: пациенты с сывороточным билирубином >3 раз выше верхней границы нормы или АСТ или АЛТ >5 раз выше верхней границы нормы, за исключением случаев лейкемической инфильтрации печени по оценке исследователя.
• Быстро прогрессирующее заболевание, которое, по оценке исследователя, может поставить под угрозу возможность завершения исследуемой терапии.
• Активный гепатит B (HBsAg положительный) или гепатит C (положительный ПЦР) или известная инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Беременные или кормящие (кормящие) женщины

• В отношении предшествующей терапии:

  • Использование иммунотерапии, клеточного или другого экспериментального лечения в течение 30 дней после инфузии CAR-T