Doppie cellule T dirette al recettore dell'antigene chimerico anti-CD22/CD19 (CART2219.1) per leucemia di linea B refrattaria recidivante

Criterio di inclusione:

Tutte le coorti:

• Età da 2 a 75 anni
• Conta assoluta delle cellule T CD3+ nel sangue ≥100/μl
• Performance score ECOG ≤2 se >16 anni, o performance score Lansky >50 se ≤16 anni allo screening
• I pazienti e/oi genitori devono dare il proprio consenso/assenso informato scritto.
• Pazienti affetti da leucemia linfoblastica acuta di linea B recidivante/refrattaria, inclusa la malattia residua minima persistente (MRD)

Coorte 1 (Fase I): B-ALL recidivato/refrattario

• I pazienti devono avere LLA di linea B recidivante/refrattaria (r/r) che soddisfi uno dei seguenti criteri specifici della malattia:

  • Pazienti con LLA r/r con >5% di blasti nel midollo osseo (M2 o M3) dopo almeno una chemioterapia standard e un regime di salvataggio che non sono idonei al trapianto allogenico di cellule staminali (alloSCT) o che presentano attività di malattia refrattaria (ad es. MRD persistente nel midollo osseo) che preclude alloSCT, o
  • Pazienti con LLA Ph+ se sono intolleranti alla terapia con inibitori della tirosin-chinasi (TKI) o se hanno una malattia r/r dopo il trattamento che include TKI, o
  • Pazienti che hanno avuto una recidiva di trapianto post-allogenico e sono almeno 100 giorni dopo il trapianto, senza evidenza di GVHD attiva, > 6 settimane dopo l'infusione di linfociti del donatore (DLI) e non assumono più agenti immunosoppressori per almeno 30 giorni prima dell'arruolamento.
  • Pazienti che hanno avuto una recidiva dopo una precedente terapia con CAR-T che non sono eleggibili per il trapianto di cellule staminali e hanno < 5% di CAR-T circolante prima dell'aferesi
• Sono ammissibili i pazienti con LLA extramidollare combinata refrattaria/recidivata. Ciò include pazienti con malattia combinata di CNS-2 (<5 WBC/μl CSF, con blasti su cytospin) o CNS-3 (>5 WBC/ul CSF, con blasti su cytospin) e pazienti con recidiva testicolare combinata.

Coorte 2 (Fase II): B-ALL con MRD persistente (B-ALL ad alto rischio)

• I pazienti devono avere una MRD persistente >0,1% di blasti dopo chemioterapia di induzione in prima linea o >0,01% blasti dopo la terapia di consolidamento.

Coorte 3 (Fase II): B-ALL extramidollare recidivata/refrattaria

• Pazienti con leucemia testicolare confermata alla biopsia
• Pazienti con CNS-3 B-ALL o malattia leptomeningea
• I pazienti con recidiva combinata di midollo osseo ed extramidollare (come definito nella Coorte 1) sono eleggibili.

Criteri di esclusione:

Tutte le coorti:

• I blasti sono negativi sia per CD22 che per CD19 alla citometria a flusso o all'immunoistochimica, definiti come < 10% dei blasti con colorazione positiva rispettivamente per CD22 e CD19 [IBFM 2016 Consensus Guidelines].
• Malattia autoimmune in atto o storia di malattia autoimmune con potenziale coinvolgimento del sistema nervoso centrale
• Disfunzione attiva clinicamente significativa del sistema nervoso centrale (comprese, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, disturbi convulsivi non controllati, ischemia o emorragia cerebrovascolare, demenza, paralisi)
• Storia di un tumore maligno aggiuntivo diverso dal cancro della pelle non melanoma o dal carcinoma in situ a meno che non sia libero da malattia da ≥3 anni.
• Funzione polmonare: pazienti con malattia polmonare grave preesistente (FEV1 o FVC <65%) o un fabbisogno di ossigeno >28% di supplementazione di O2 o infiltrati polmonari attivi alla radiografia del torace all'ora programmata per l'infusione di cellule T
• Funzione cardiaca: accorciamento frazionale <28% o frazione di eiezione ventricolare sinistra <50% mediante ecocardiografia
• Funzionalità renale: clearance della creatinina <50 ml/min/1,73 m2
• Funzionalità epatica: pazienti con una bilirubina sierica > 3 volte il limite superiore della norma o un AST o ALT > 5 volte il limite superiore della norma, a meno che non sia dovuto a infiltrazione epatica leucemica nella stima dello sperimentatore
• - Malattia rapidamente progressiva che, secondo le stime dello sperimentatore, comprometterebbe la capacità di completare la terapia in studio
• Epatite B attiva (positiva per HBsAg) o epatite C (positiva per PCR) o infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
• Donne incinte o che allattano (in allattamento).

• In relazione alla terapia precedente:

  • Uso di immunoterapia, trattamento cellulare o altro trattamento sperimentale entro 30 giorni dall'infusione di CAR-T