Duale chimäre Anti-CD22/CD19-Antigenrezeptor-gerichtete T-Zellen (CART2219.1) für rezidivierende refraktäre Leukämie der B-Linie

Einschlusskriterien:

Alle Kohorten:

• Alter 2 bis 75 Jahre
• Absolute CD3+ T-Zellzahl im Blut ≥ 100/μl
• ECOG-Performance-Score von ≤ 2 bei einem Alter von > 16 Jahren oder Lansky-Performance-Score von > 50 bei einem Alter von ≤ 16 Jahren beim Screening
• Patienten und/oder Eltern müssen ihre schriftliche Einverständniserklärung/Zustimmung geben.
• Patienten mit rezidivierender/refraktärer akuter lymphatischer Leukämie der B-Linie, einschließlich persistierender minimaler Resterkrankung (MRD)

Kohorte 1 (Phase I): Rückfall/Refraktär B-ALL

• Die Patienten müssen eine rezidivierende/refraktäre (r/r) B-Linien-ALL haben, die eines der folgenden krankheitsspezifischen Kriterien erfüllt:

  • Patienten mit r/r ALL mit >5 % Blasten im Knochenmark (M2 oder M3) nach mindestens einer Standard-Chemotherapie und einem Salvage-Schema, die für eine allogene Stammzelltransplantation (alloSCT) nicht geeignet sind oder eine refraktäre Krankheitsaktivität aufweisen (z. persistierende MRD im Knochenmark), die alloSCT ausschließt, oder
  • Patienten mit Ph+ ALL, wenn sie eine Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) nicht vertragen oder wenn sie nach einer Behandlung mit TKI eine R/R-Erkrankung haben, oder
  • Patienten mit rezidiviertem postallogenem HSCT und mindestens 100 Tage nach der Transplantation, ohne Anzeichen einer aktiven GVHD, > 6 Wochen nach Spender-Lymphozyteninfusion (DLI) und seit mindestens 30 Tagen vor der Aufnahme nicht mehr immunsuppressive Mittel einnehmen.
  • Patienten mit einem Rückfall nach vorheriger CAR-T-Therapie, die nicht für eine Stammzelltransplantation geeignet sind und < 5 % zirkulierendes CAR-T vor der Apherese aufweisen
• Patienten mit refraktärer/rezidivierter kombinierter extramedullärer ALL sind geeignet. Dazu gehören Patienten mit kombinierter CNS-2- (<5 WBC/μl CSF, mit Blasten auf Cytospin) oder CNS-3 (>5 WBC/μl CSF, mit Blasten auf Cytospin) und Patienten mit kombiniertem Hodenrezidiv.

Kohorte 2 (Phase II): B-ALL mit persistierender MRD (Hochrisiko-B-ALL)

• Patienten müssen persistierende MRD > 0,1 % Blasten nach Erstlinien-Induktions-Chemotherapie oder > 0,01 % aufweisen. Blasten nach Konsolidierungstherapie.

Kohorte 3 (Phase II): Rezidivierte/refraktäre extramedulläre B-ALL

• Patienten mit durch Biopsie bestätigter Hodenleukämie
• Patienten mit CNS-3 B-ALL oder leptomeningealer Erkrankung
• Patienten mit kombiniertem Knochenmark- und extramedullärem Rezidiv (wie in Kohorte 1 definiert) sind teilnahmeberechtigt.

Ausschlusskriterien:

Alle Kohorten:

• Blasten sind bei Durchflusszytometrie oder Immunhistochemie sowohl für CD22 als auch für CD19 negativ, definiert als < 10 % der Blasten, die sich positiv für CD22 bzw. CD19 färben [IBFM 2016 Consensus Guidelines].
• Aktuelle Autoimmunerkrankung oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung mit möglicher ZNS-Beteiligung
• Aktive klinisch signifikante ZNS-Dysfunktion (einschließlich, aber nicht beschränkt auf unkontrollierte Krampfanfälle, zerebrovaskuläre Ischämie oder Blutung, Demenz, Lähmung)
• Anamnese einer zusätzlichen bösartigen Erkrankung außer nicht-melanozytärem Hautkrebs oder Carcinoma in situ, es sei denn, die Krankheit ist seit ≥ 3 Jahren krankheitsfrei.
• Lungenfunktion: Patienten mit vorbestehender schwerer Lungenerkrankung (FEV1 oder FVC < 65 %) oder einem Sauerstoffbedarf von > 28 % O2-Supplementierung oder aktiven Lungeninfiltraten im Röntgenthorax zum geplanten Zeitpunkt der T-Zell-Infusion
• Herzfunktion: fraktionelle Verkürzung < 28 % oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 50 % laut Echokardiographie
• Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance <50 ml/min/1,73 m2
• Leberfunktion: Patienten mit einem Serumbilirubin > 3-facher Obergrenze des Normalwerts oder einem AST- oder ALT-Wert > 5-facher Obergrenze des Normalwerts, es sei denn aufgrund einer leukämischen Leberinfiltration nach Einschätzung des Prüfarztes
• Rasch fortschreitende Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Fähigkeit beeinträchtigen würde, die Studientherapie abzuschließen
• Aktive Hepatitis B (HBsAg-positiv) oder Hepatitis C (PCR-positiv) oder bekannte Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV)
• Schwangere oder stillende (stillende) Frauen

• In Bezug auf die vorherige Therapie:

  • Anwendung einer Immuntherapie, zellbasierten oder anderen Prüfbehandlung innerhalb von 30 Tagen nach CAR-T-Infusion