Dobbelt anti-CD22/CD19 kimærisk antigenreceptor-dirigeret T-celler (CART2219.1) for recidiverende refraktær B-linjeleukæmi

Inklusionskriterier:

Alle kohorter:

• Alder 2 til 75 år
• Absolut blod CD3+ T-celletal ≥100/μl
• ECOG præstationsscore på ≤2 hvis >16 år gammel, eller Lansky præstationsscore på >50 hvis ≤16 år gammel ved screening
• Patienter og/eller forældre skal give deres skriftlige informerede samtykke/samtykke.
• Patienter har recidiverende/refraktær akut lymfoblastisk leukæmi af B-afstamning, inklusive vedvarende minimal residual sygdom (MRD)

Kohorte 1 (Fase I): Tilbagefaldende/Refraktær B-ALL

• Patienter skal have recidiverende/refraktær (r/r) B-afstamning ALLE, der opfylder et af følgende sygdomsspecifikke kriterier:

  • Patienter med r/r ALL med >5 % blaster i BM (M2 eller M3) efter mindst én standard kemoterapi og én salvage-kur, som ikke er egnede til allogen stamcelletransplantation (alloSCT) eller har refraktær sygdomsaktivitet (f.eks. vedvarende MRD i knoglemarv), der udelukker alloSCT, eller
  • Patienter med Ph+ ALL, hvis de er intolerante over for behandling med tyrosinkinasehæmmere (TKI), eller hvis de har r/r sygdom efter behandling inklusive TKI, eller
  • Patienter, som har recidiverende post-allogen HSCT og er mindst 100 dage efter transplantation, uden tegn på aktiv GVHD, > 6 uger efter donor lymfocytinfusion (DLI) og ikke længere tager immunsuppressive midler i mindst 30 dage før tilmelding.
  • Patienter, der har fået tilbagefald efter tidligere CAR-T-behandling, som ikke er kvalificerede til stamcelletransplantation og har < 5 % cirkulerende CAR-T før aferese
• Patienter med refraktær/relapserende kombineret ekstramedullær ALL er kvalificerede. Dette omfatter patienter med kombineret CNS-2 (<5 WBC/μl CSF, med blaster på cytospin) eller CNS-3 (>5 WBC/ul CSF, med blaster på cytospin) sygdom og patienter med kombineret testikeltilbagefald.

Kohorte 2 (Fase II): B-ALL med vedvarende MRD (High Risk B-ALL)

• Patienter skal have vedvarende MRD >0,1 % blaster efter frontlinjeinduktionskemoterapi eller >0,01 % sprængninger efter konsolideringsterapi.

Kohorte 3 (Fase II): Recidiverende/Refraktær Ekstramedullær B-ALL

• Patienter med testikel leukæmi bekræftet på biopsi
• Patienter med CNS-3 B-ALL eller Leptomeningeal sygdom
• Patienter med kombineret knoglemarv og ekstramedullært tilbagefald (som defineret i kohorte 1) er kvalificerede.

Ekskluderingskriterier:

Alle kohorter:

• Blaster er negative for både CD22 og CD19 på flowcytometri eller immunhistokemi, defineret som < 10 % af blaster, der farves positive for henholdsvis CD22 og CD19 [IBFM 2016 Consensus Guidelines].
• Aktuel autoimmun sygdom eller historie med autoimmun sygdom med potentiel CNS-involvering
• Aktiv klinisk signifikant CNS-dysfunktion (herunder, men ikke begrænset til, ukontrollerede anfaldsforstyrrelser, cerebrovaskulær iskæmi eller blødning, demens, lammelser)
• Anamnese med en yderligere malignitet bortset fra non-melanom hudcancer eller carcinom in situ, medmindre sygdomsfri i ≥3 år.
• Lungefunktion: Patienter med allerede eksisterende alvorlig lungesygdom (FEV1 eller FVC < 65%) eller et iltbehov på >28% O2-tilskud eller aktive lungeinfiltrater på røntgen af ​​thorax på det tidspunkt, der er planlagt til T-celle-infusion
• Hjertefunktion: Fraktionel afkortning <28 % eller venstre ventrikulær ejektionsfraktion <50 % ved ekkokardiografi
• Nyrefunktion: Kreatininclearance <50 ml/min/1,73 m2
• Leverfunktion: Patienter med serumbilirubin >3 gange øvre normalgrænse eller AST eller ALAT > 5 gange øvre normalgrænse, medmindre det skyldes leukæmi leverinfiltration efter investigators vurdering
• Hurtigt fremadskridende sygdom, som efter investigators vurdering ville kompromittere evnen til at fuldføre undersøgelsesterapi
• Aktiv hepatitis B (HBsAg-positiv) eller hepatitis C (PCR-positiv) eller kendt infektion med humant immundefektvirus (HIV)
• Gravide eller ammende (ammende) kvinder

• I forhold til tidligere terapi:

  • Brug af immunterapi, cellebaseret eller anden undersøgelsesbehandling inden for 30 dage efter CAR-T-infusion